有机酸血症诊治进展

有机酸血症诊治进展,主要内容,有机酸血症概述有机酸血症检测技术有机酸血症新生儿筛查有机酸血症临床患者检测几种常见有机酸血症的诊治 （甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症）,有机酸血症概述,定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症”患病率：意大利:：1:21422；美国：1:21488；中国：1:19442（31/60万）,有机酸血症病因及发病机制,氨基酸、有机酸、糖等代谢途径,特异酶基因突变,血酰基肉碱增高有机酸增高氨基酸增高,尿相应有机酸增高,酸中毒全血细胞减少高乳酸高血氨尿酮体阳性,有机酸血症,呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑MRI异常等,有机酸血症种类,支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症其他氨基酸：戊二酸血症I型脂肪酸氧化障碍：二羧酸尿症丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症三羧酸循环：延胡索酸尿症酮体：-酮硫解酶缺乏症多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症,有机酸血症的检测技术,串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸气相质谱技术：检测尿有机酸基因检测：检测基因突变位点二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变酶活性检测：相关酶活性测定,常见有机酸血症的诊治,甲基丙二酸血症（MMA）丙酸血症异戊酸血症戊二酸血症I型（GA-I）多种羧化酶缺乏症（MCD）,发病机制,有机酸血症,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,2-氧代异乙酸,2-氧代-3-甲基戊酸,2-氧代异戊酸,异戊酰CoA,2-甲基丁酰CoA,异丁酰CoA,3-甲基巴豆酰CoA,甲基巴豆酰CoA,甲丙烯酰CoA,3-甲基戊烯二酰CoA,2-甲基-3-羟基丁酰CoA,3-羟异丁酰CoA,3-羟-3-甲基戊二酰CoA,2-甲基-3-氧代丁酰CoA,丙酰CoA,乙酰乙酸,乙酰CoA,甲基丙二酸CoA,琥珀酰CoA,钴胺素,同型胱氨酸,蛋氨酸,生物胞素,生物素,丙酮酸,草酰乙酸,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,枫糖尿病,甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia，MMA）,定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。患病率 国际：1:50000-1:127000 国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断MMA15例，患病率：1/36078,甲基丙二酸血症发病机制,甲基丙二酰辅酶A,甲基丙二酰CoA变位酶,琥珀酰辅酶A,腺苷钴胺素,钴胺素腺苷转移酶,cblB,CbI ,钴胺素还原酶,cblA，cblH,溶酶体,CbI ,CbI ,cblC,cbID,甲基钴胺素,蛋氨酸合成酶，cbIE,同型半胱氨酸,蛋氨酸,X,蛋氨酸合成酶，cbIG,线粒体,X,cblF,MMA分型,根据酶缺陷的类型分为：,甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）： cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH,根据VitB12疗效分为： VitB12有效型与 VitB12无效型,根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为： 单纯MMA:MUT、cblA、cblB和cblH MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF,MMA发病机制,继发性甲基丙二酸尿症 胃肠道手术慢性胃肠与肝胆疾病长期素食多内分泌腺自身免疫性疾病内因子缺乏钴胺素转运蛋白-II缺乏,MMA临床表现,急性期表现,新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良,MMA临床表现,稳定期表现,运动发育落后：脑损伤所致智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cblA及cblB型患者的IQ80手足徐动症、抽搐生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少,实验室检查,常规实验室检查,血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规：尿酮体阳性血气分析：PH、HCO2-下降血乳酸、血氨升高,特殊实验室检查,血MS/MS：丙酰肉碱（C3）及C3/C2（乙酰肉碱）增高尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高血同型半胱氨酸增高基因检测,MMA治疗,急性期急救治疗,纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予10%GS150-200ml/Kg左旋肉碱：200-300mg/Kg.d，静滴或口服严重者腹透或血透,MMA治疗,VitB12,饮食治疗总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/Kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占30-50%左旋肉碱： 50-100mg/kg，急性期可达200-300mg/kg,VitB12负荷试验，1mg，肌注/d，3-5天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低30%为有效有效者每周肌注1-2次VitB12，每次1mg（羟钴铵优于氰钴铵）,MMA治疗,甜菜碱：250-500mg/次，每日3次，用于合并同型半胱氨酸血症患者叶酸:5-10mg/次，每日3次VitB6：5-10mg/次，每日3次降低血氨：苯丙酸钠，负荷量250mg/Kg/2h，维持量250mg/Kg/d康复训练肝移植、干细胞移植？,丙酸血症,丙酸血症（PA）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶A蓄积，丙酰肉碱（C3）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。,实验室检查,常规实验室检查血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规:尿酮体阳性血气分析：PH、HCO3-下降血乳酸、血氨升高特殊实验室检查血MS/MS：丙酰肉碱（c3）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高尿GC-MS：3-羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高,治疗,限制蛋白饮食及静滴氨基酸饮食治疗：总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g，其中不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白质（特殊奶粉和蛋白粉）占30-50%。左旋肉碱：50-100mg/Kg，急性期可达200-300mg/kg降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d,异戊酸血症,亮氨酸,2-氧代异已酸,异戊酰CoA,3-甲基巴豆酰CoA,3-甲基戊烯二酰CoA,3-羟-3-甲基戊二酰CoA,乙酰乙酸,乙酰CoA,支链a-酮酸脱氢酶（BCKD）复合体,枫糖尿病,异戊酰CoA脱氢酶,异戊酸血症,3-甲基巴豆酰CoA羧化酶,3-MCC,3-甲基戊烯二酰CoA水解酶,3-MCH,3-羟-3-甲基戊二酰CoA裂解酶,3-HMG,异戊酸血症临床表现,新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，抽搐特征性气味：汗脚臭味婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血糖症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥体外系症状,IVA实验室检查,常规：血常规、代酸、高血氨（+-）,低血糖（+-），尿酮（+）血串联质谱检测：异戊酸肉碱（C5）增高尿气相质谱检测：3-羟基异戊酸，异戊酰甘氨酸增高,IVA治疗,限制蛋白质饮食（天然蛋白质：1.5-2.0g/Kg.d）异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸甘氨酸：250mg/Kg.d，维持量：800mg/d左旋肉碱：100-300mg/Kg.d,多种羧化酶缺乏症,定义 多种羧化酶缺乏症（MCD）是由于丙酰辅酶A羧化酶，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血症分型全羧化酶合成缺乏症（HOSD）生物素酶缺乏症（BTD）,多种羧化酶缺乏症发病机制,生物胞素,生物素,生物素酶,D-生物酰-腺苷酸,全羧化酶合成酶,脱羧化酶蛋白,（丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）,X,X,X,临床表现,急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结膜炎及肛周炎神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足徐动和角弓反张，运动失调视神经和听神经损害：视力下降和听力障碍脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失,MCD实验室检查,血常规：HB、WBC、PLT减少血气分析：PH、HCO2-、BE下降血串联质谱检测：3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH），可伴丙酰肉碱（C3）增高，C3/C2增高尿气相质谱检测：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显著增高,MCD治疗,急性期：生物素：10-15mg/次，每日3次左旋肉碱：100-300mg/kg.d稳定期生物素：5-10mg/d,戊二酸血症-I型（glutaric acidemia type I,GA-I）,色氨酸,赖氨酸,酵母氨酸,2-氨基已二半醛,2-氨基已二烯半醛,2-氧代已二酸,戊二酰CoA,戊烯二酰CoA,巴豆酰COA,戊二酸,GA-I,戊二酰肉碱,3-羟戊烯二酰COA,3-羟戊烯二酸,戊二酰COA脱氢酶,X,X,戊二酸血症I型临床表现,大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为14个月一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大,戊二酸血症I型实验室检查,很少出现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解）MRI特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊瘤串联质谱分析：戊二酸肉碱（C5DC）显著增高尿有