抗血小板药物的临床选择 .ppt

抗血小板药物的临床选择 1 血栓形成 心脑血管事件共同发病基础 2 血小板黏附激活 聚集 血细胞 凝血瀑布激活 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白交联 纤维蛋白降解 纤溶酶 纤溶 抗凝 抗血小板 动脉粥样硬化斑块破裂 抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂 抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一 3 血小板的生理功能 血小板为无核血细胞 主要功能是止血 寿命约为10天血小板表面有很多受体与激活有关 包括胶原 ADP和凝血酶受体 这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径 引起血小板表面糖蛋白IIb IIIa复合物的转化 使之能与纤维蛋白原结合 使血小板发生聚集 抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点 4 抗血小板药物分类及作用机理 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 GPIIb IIIa拮抗剂 抵克力得氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与抗血小板药物 5 常用抗血小板制剂血栓素A2抑制剂 环氧化酶抑制剂 阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂 abciximab tirofibanADP 受体拮抗剂 氯吡格雷 波立维 噻氯吡定 6 阿司匹林作用机制 抑制前列腺素合成酶 减少PGH2和TXA2合成抑制环氧化酶抗炎作用 7 急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据国际卒中试验 InternationalStrokeTrial IST 36个国家的467家医院 急性缺血性卒中19435例 48小时内给予阿司匹林 阿司匹林300mg d 观察14天 死亡率和卒中复发率显著下降中国急性卒中试验ChineseAcuteStrokeTrial CAST 中国413家医院 21106例急性缺血性卒中 48小时内给予阿司匹林 阿司匹林160mg d 观察28天 死亡率和卒中复发率显著下降 8 AntithromboticTrialist sCollaboration BMJ 2002 324 71 86 00 51 01 52 0利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗疗效P 0001 22 2 13 2 10 7 所有试验 25 2 14 8 11 7 所有 除外急性卒中 26 3 10 2 8 0 其他高危因素 11 3 9 1 8 2 急性卒中 22 4 21 4 17 8 既往卒中 TIA 30 4 14 2 10 4 急性心梗 25 4 17 0 13 5 既往心梗 机会降低 对照组 抗血小板治疗 分类 ATC荟萃分析阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效 荟萃分析287项随机临床对照研究 超过200000研究人群2 3抗血小板药物为阿司匹林 9 阿司匹林使严重血管事件风险下降约1 4 阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1 3 ATC荟萃分析结果 阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1 4 阿司匹林使血管性死亡风险下降约1 6 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 10 00 51 01 52 0有利于阿司匹林不利于阿司匹林治疗获益P 0001 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ 2002 324 71 86 ATC荟萃分析显示100 75 150 mg d是长期服用最佳剂量 11 AHA ACC ASA二级预防指南 动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症 终身使用阿司匹林75 162mg d I A 2006AHA ACC动脉粥样硬化心血管事件二级预防指南 推荐绝大多数患者卒中发作24 48小时内口服阿司匹林 初始剂量325mg I A 2007AHA ASA脑梗死急性期指南 下肢PAD患者 75 325mg d阿司匹林可安全有效的降低心梗 卒中和心血管死亡危险 A 2007ACC AHAPAD指南 12 一级预防研究 WHS是使用低剂量阿司匹林对女性心血管疾病进行一级预防的研究 主要终点为首次主要心脑血管事件 小剂量阿司匹林显著降低 45岁健康女性的首次脑梗死24 WHS首次明确证实阿司匹林可以降低健康人群的卒中危险 对于65岁以上老年女性的亚组分析证实 首次心脑血管事件危险降低26 其中 心肌梗死危险降低34 缺血性卒中危险降低30 糖尿病亚组首次脑梗死降低58 13 阿司匹林一级预防指南推荐 14 阿司匹林一级预防指南推荐 15 阿司匹林一级预防人群简易评估法 16 血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林 指南荟萃 血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林 JNC7 小剂量阿司匹林对50岁以上 血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20 的高血压病人有益 中国高血压防治指南2005 高血压无心血管疾病患者 如大于50岁或肌酐中度增高 或心血管风险增加 则获益大于风险 心梗降低获益大于出血风险 应考虑应用小剂量阿司匹林 ESH2007 高血压患者 血压控制稳定 150 90mmHg 合并一项高危因素应该使用阿司匹林 中国专家共识2005 17 1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者 应用阿司匹林75 162mg d一级预防 A 吸烟 高血压 130 80mmHg 微量或明显蛋白尿 年龄 40岁 肥胖 血脂异常 冠心病家族史 2008ADA指南一级预防推荐 18 中国新指南 心血管风险增加的糖尿病患者 包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者 应用阿司匹林75 162mg 天作为一级预防措施 年龄 40岁 血脂异常 心血管疾病家族史 吸烟 高血压 130 80mmHg 微量或明显蛋白尿 30 40岁糖尿病患者 尤其是伴有其他心血管危险因素的人群 应考虑应用阿司匹林治疗 19 氯吡格雷作用机制1 选择性地与血小板表面的ADP受体结合 不可逆的抑制ADP诱导的血小板聚集2 抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 GPIIb IIIa拮抗剂 抵克力得氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 西洛他唑 摄取 20 氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学 19961997199819992000200120022003200420052006 CAPRIE Meta分析ATC MATCH CHARISMA Meta分析Hankey CARESS CASTIA 21 CAPRIE ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents氯吡格雷对比阿司匹林用于高危缺血事件患者的疗效与安全性研究 入组条件 符合以下之一 1 近期缺血性中风 IS 1周至6月2 近期心肌梗死 MI 35日内3 周围动脉疾病 PAD 现患间歇性跛行或既往动脉介入治疗史对19 185名患者进行1到3年的随访 22 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 39 有利于阿司匹林 有利于氯吡格雷 相对危险降低 人群危险降低 增高95 CI P值MI患者3 7 12 22 10 66卒中患者7 3 5 7 18 70 26PAD患者23 8 8 9 36 20 0028全部患者8 7 0 3 16 50 042 CAPRIE 冠心病 脑梗死患者氯吡格雷与阿司匹林疗效无差异 CAPRIE 氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究 N 19185 ASA325mg dvs CLO75mg d 1 3yrs 23 CAPRIE 唯一的阿司匹林与氯吡格雷直接对照试验氯吡格雷长期疗效优于ASA结果 氯吡格雷在PAD人群疗效总体略优于阿司匹林 而对于冠心病和脑梗死人群二者疗效一致 氯吡格雷优势主要体现在PAD 24 安全性 令人满意 0 49 2 66 1 15 17 59 3 36 1 CAPRIESteeringCommittee Lancet1996 348 1329 1339 2 Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets USFoodandDrugAdministration Nov1997 page12 25 氯吡格雷治疗有动脉粥样硬化血栓形成的近期有TIA或缺血性中风的高危患者MATCH试验 该研究将近期有TIA或IS的高危病人随机分组病人接受氯吡格雷75mg加ASA75mg每天一次 或氯吡格雷75mg每天一次加安慰剂 随访18个月 结果 增加ASA对高危的脑血管病人并没能显著减少主要血管事件 加用阿司匹林带来更多危及生命的和严重的出血 MATCHManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh RiskPatientswithRecentTIAorIschemicStroke 26 氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子 纳入标准 男女不限 18岁彩超证实的颈动脉狭窄 非手术治疗 50 峰值流速 120cm sec 近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中卒中由CT证实 TIA 30分钟和一过性黑朦在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES 27 CARESS 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 平行组 n 100 D1 D2 D7 1 ClopidogrelN 50 R ASA75mgo d toallpatientsfromD1toD7 1 PlaceboN 50 D 1 MESdetection MESdetection ASA CLO300mg ASA CLO75mgo d ASA Placebo ASA Placo d 筛查 28 CARESS 结论 增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄病人的MES在24小时相对风险减少25 2 第7天减少37 3 栓塞风险在24小时减少62 7 第7天减少61 1 增加氯吡格雷减少动脉粥样硬化血栓事件增加氯吡格雷没有更多的出血事件 29 CHARISMA研究氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件患者和曾有缺血事件患者的处理和预防 主要目的 在年龄 45岁 接受包括小剂量ASA在内的标准治疗的高危患者中 评价氯吡格雷75mg每日一次在预防发生严重缺血并发症 卒中 MI 心血管性死亡 方面是否优于安慰剂 次要目的 评价氯吡格雷在死亡或严重出血发生率方面的安全性 30 CHARISMA试验的设计 MI 致死性或非致死性 脑卒中 致死性或非致死性 或心血管性死亡 事件驱动试验 氯吡格雷75mg 天 n 7802 安慰剂1片 天 n 7801 第1个月随访 末次随访 固定的研究结束日期 年龄 45岁有动脉粥样硬化血栓形成事件高危的患者 R 双盲治疗直到1040个主要疗效事件 小剂量ASA75 162mg 天 小剂量ASA75 162mg 天 n 15603 每6个月随访 第3个月随访 BhattDL TopolEJ etal AmHeartJ2004 148 263 268 终点事件 18个月 31 稳定期患者 一级预防人群 阿司匹林优于阿司匹林 氯吡格雷 在阿司匹林基础上加用氯吡格雷疗效无进一步增加加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组 NEnglJMed2006 354 1 15603例心血管疾病患者或多个危险因素患者 阿司匹林75 162mg dvs氯吡格雷75mg dCHARISMA研究 32 CHARISMA的结论 确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病 冠心病 脑血管病或外周动脉病 的患者 长期氯吡格雷 ASA治疗的结果是显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件 心梗 脑卒中 CV死亡 发生率达12 5 与单用ASA相比 严重出血无显著增多 有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者 双重抗血小板治疗无益 观察到增加出血 33 脑血管病中氯吡格雷的临床研究 34 双嘧达莫 潘生丁 和西洛他唑 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 西洛他唑 摄取 增高血小板环核苷酸含量的药物 35 PRoFESS研究 在抗高血压治疗的基础上 比较Aggrenox 200mg双密达摩和25mg阿司匹林的复合制剂 与氯吡格雷 以及安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性 阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂VS氯吡格雷有效降低脑梗死患者心脑血管事件大出血发生率Aggrenox组4 1 氯吡格雷组3 6 p 0 057 且获益风险比两组间无明显差异 36 潘生丁不作为抗血小板药物单独使用 口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率 因此不能作为抗血小板药物使用 2002AHA ACCGuideline 37 AHA ACC2006指南推荐 下肢PAD或间歇跛行患者 无心功能不全 西洛他唑可以改善症状 提高行走距离 A 西洛他唑主要作为改善症状的药物推荐使用于无心功能不全的PAD患者 阿司匹林同样在PAD患者获得指南A级推荐 38 GPIIb IIIa受体拮抗剂作用机制阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合 抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 GPIIb IIIa拮抗剂 腺苷 ADP AMP 前列环素 摄取 39 PCI者应用GPIIb IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险 有利于治疗组 有利于对照组 KarvouniE etal JAmCollCardiol 2003 41 26 32 15 651 合计 2064 2002 ESPRIT 107 2002 Tamburino 89 2002 Petronio 1046 2002 CADILLAC PCI 1036 2002 CADILLAC 支架 300 2001 ADMIRAL 401 2000 ISAR2 2792 1999 EPILOG 225 1999 ERASER 1603 1999 EPISTENT 483 1998 RAPPORT 2141 1998 RESTORE 1265 1997 CAPTURE 2099 1997 EPIC 患者数 时间 试验 40 GPIIb IIIa受体拮抗剂的应用 Circulation2005 112 suppl1 III 55 III 72 PCI ACS 41 EUSI 欧洲卒中促进会 推荐意见 适当的抗血小板治疗应该被用于预防卒中再发和继发血管性事件 levelI 三种首选治疗 Aspirin50 325mg 氯吡格雷 aspirin 50mg 联合缓释双嘧达莫 200mgBid 在高危病人 levelIII 和aspirin及双嘧达莫不耐受的病人中 levelIV 氯吡格雷为首选治疗有TIA或缺血性卒中合并不稳定心绞痛或非Q波心梗的病人 应该采用氯吡格雷75mg联合aspirin75mg治疗 levelIII 不能使用aspirin或氯吡格雷的患者 缓释双嘧达莫 200mgBid 可作为替代治疗 levelII 42 2006美国卒中协会推荐意见 对于非心源性卒中或TIA患者 推荐抗血小板治疗而非抗凝治疗来减少继发卒中和其他心血管事件的发生 ClassI EvidenceA 首选治疗 aspirin 50 325mgqd aspirin 缓释双嘧达莫 25 200mgbid 氯吡格雷 75mgqd ASA联合缓释双嘧达莫和氯吡格雷是安全的 ASA联合缓释双嘧达莫被推荐可替代单用ASA ClassIIa LevelA 氯吡格雷被推荐可替代单用ASA ClassIIb LevelB 在氯吡格雷基础上加用ASA会增加出血风险 卒中或TIA病人不建议常规使用 ClassIII LevelA ASA过敏的患者 推荐使用氯吡格雷 ClassIIa LevelB 对于使用ASA时发生缺血性脑血管事件的患者 没有合理的证据证明增加ASA剂量能带来额外的益处 43 50 100mg d 中国专家共识 一 急性缺血性卒中1 对于不进行溶