h型高血压的防治进展徐希平

H型高血压的防治进展,内一科,2007年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,亚太NO1,2020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,脑卒中：我国重大的公共卫生问题,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果,从“单纯追求降压达标”到“优化联合控制多重危险因素”,从“降压是硬道理”到“减少心脑血管事件是硬道理”,有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路胡大一，徐希平 (中华内科杂志2008；vol.47;No.12),伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为”H型”高血压。Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.,OUTLINES,Hcy与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据大型RCT研究引起的争议Meta分析和争议的化解高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究,HCY与心血管事件线性相关,JAMA.2004；7；11-24,在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险,研究目的：评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用方法：巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，39165人平均随访期：6.2年病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对,Li J et al. 2009 (paper under review),谷物中叶酸强化研究,强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率1990 1997年每年下降0.3；1999 2002年每年下降2.9（P0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 1997年每年下降1.0；1999 2002年每年下降5.4（P0.0001）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）,Circulation. 2006;113:1335-1343.,NORVIT研究结果讨论,结果提示将B6与叶酸/B12同时服用可能有副作用主要终点发生率组间没有差异整个试验期间只观察到98例脑卒中，而且分成四组，试验把握度严重不足加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872, 2.6%）低于安慰剂组（27/943, 2.9%），但没有统计学差异（右图是复合终点）,HOPE2主要结果,N Engl J Med 2006;354.,5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果：主要终点复合事件两组间无显著差异治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）,补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析,目标研究的标准筛选流程,308项备选相关目标文献PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr),15项全文评选目标文献Randomized Controlled Trails,8 项纳入荟萃分析目标文献,文献摘要审查 除外293 项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐）,终点例数审查除外7项重复报道项；非脑血管病终点报道项；中风发病例数过少项,Liem et al593,Lonn et al5522,Bonaa et al2815,Zoungas et315,Wrone et al510,Righetti etal88,Mark et al3318,Toole et al3680,荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效,Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82,荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系,补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物标记物对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防,HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义,全部卒中,25%,Stroke. 2009;40 (4):1-9,致残性卒中,HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义,Stroke. 2009;40 (4):1-9,最新报道,3318例受试者，治疗组：每日叶酸800gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属元素对照组：安慰剂随访 6年治疗组脑血管疾病死亡减少37 RR=0.63, CI 0.37-1.07,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我国林县RCT研究结果,37%,亚太地区脑卒中发生率 (2002),脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义,1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验,2.N Engl J Med 2006;354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-618,与HOPE2基线叶酸水平比较,HOPE2基线血清叶酸水平均值为27.6 nmol/L佛力II期基线血清叶酸水平均值为13.6 nmol/L二者相差一倍以上,与HOPE2基线Hcy水平比较,HOPE2基线tHcy均值12.2 mol/L佛力II期基线tHcy均值15.1 mol/L，差距为2.9 mol/L,HOPE2基线tHcy水平12.1,我国Hcy平均水平高于西方人群,基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、B12、B6基本处于正常水平；Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%,N Engl J Med. 2006； 13:206,Hcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险,Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781,中国人群研究同样表明： HCY +高血压双重危险因素显著增加国人脑卒中事件,Huo Y et al. 2008 (paper under review),绝大部分高血压患者伴有其它危险因素,4 or over12%,3: 20%,None: 17%,1: 27%,Woman,2: 24%,4 or over 8 %,3: 22%,None: 19%,1 :26%,Man,2: 25%,Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10,我国高血压患者75%伴有HCY增高,91%,63%,75%,中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618,降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用,“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one.”,Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441.,降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略,来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%,BMJ 2003;326;1419,ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,依那普利叶酸片,降低tHcy水平,降血压,升高叶酸水平,显著降低,脑卒中,MTHFRC677T,Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略Predictive, Preventive, Personalized Medicine,确定高危人群多重危险因素控制预防窗口前移,从“单纯追求降压达标”到“优化联合控制多重危险因素”,从“降压是硬道理”到“减少心脑血管事件是硬道理”,北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（男性）,Circu