多基因病toxueshengPPT课件

4 15 20204 15 202024 04 2020 1 章节导航 一 有关概念二 多基因病的特点三 多基因遗传的特点四 多基因病与单基因病比较一览表 4 15 20204 15 202024 04 2020 2 一 有关概念1 数量性状 quantitativecharacter 特点 曲线呈常态分布 如人的身高 注意与质量性状的双 三峰曲线的区别 2 平均值的回归现象 如果双亲身高平均值高于群体平均值 子女平均值就低于其双亲平均值 但接近群体身高平均值 反之 如果双亲低于群体平均值 则子女就高于其双亲平均值 但接近群体身高平均值 即称之 4 15 20204 15 202024 04 2020 3 人身高的变异分布图 4 15 20204 15 202024 04 2020 4 质量性状变异分布图 4 15 20204 15 202024 04 2020 5 多基因假说 1 数量性状是由两对或两对以上的基因决定的 2 每一对基因无显隐性关系 而是共显性的 3 每一个基因是微效基因并有累加效应 4 每对基因都遵循分离律和自由组合律 5 环境的影响较大 3 易患性和发病阈值 1 易患性 liability 遗传与环境因素共同作用所决定患多基因病的可能性即称之 4 15 20204 15 202024 04 2020 6 2 发病阈值 threshold 微效基因的累加效应加上环境因素的共同作用达到一定的阈值可引起疾病 这个阈值即称之 4 遗传度 heritability 多基因病的发生受遗传及环境因素的双重影响 其中遗传因素所起作用的大小即称之 4 15 20204 15 202024 04 2020 7 群体中易患性变异与阈值的关系 4 15 20204 15 202024 04 2020 8 易患性阈值 平均值与发病率的关系 4 15 20204 15 202024 04 2020 9 常见多基因病的遗传度 4 15 20204 15 202024 04 2020 10 5 亲属发病率 患者亲属包括一级亲属 二级亲属和三级亲属 在多基因病中 亲属发病率通常指一级亲属发病率 一般为1 10 它与遗传度和群体发病率三者之间有密切关系 一级亲属发病率与遗传度和群体发病率之间的关系见p18 其特点是 若群体发病率相同 则遗传度越高 一级亲属发病率也越高 若遗传度相同 则群体发病率越高 一级亲属发病率也越高 4 15 20204 15 202024 04 2020 11 不同亲属关系的基因比例 4 15 20204 15 202024 04 2020 12 群体发病率 一级亲属发病率与遗传度的关系 4 15 20204 15 202024 04 2020 13 Edward公式 f P条件是P 0 1 1 h2 70 80 例 唇裂 P 0 17 h2 76 f 0 0017 4 6 再发风险 recurrentrisk 已外延为发病风险 估计方法同上 同时 还应注意以下几点 1 家庭中已有患病人数越多 再发风险越大 p21 2 患者病情越严重 再发风险越大 3 发病率低的性别 该性别的个体一旦发病 其后代再发风险升高 因为 发病率低表明发病阈值高 所以一旦发病 必然带有较多的易患性基因 4 15 20204 15 202024 04 2020 14 7 Carter效应 当一种多基因病的群体发病率有性别差异时 发病率高的性别阈值低 该性别患者的子女中 发病风险低 相反 发病率低的性别阈值高 该性别患者的子女中 发病风险高 此现象即称之 如 先天性幽门狭窄 4 15 20204 15 202024 04 2020 15 先天性幽门狭窄症的再发风险 4 15 20204 15 202024 04 2020 16 二 多基因病的特点 1 遗传因素与环境因素共同作用 如高血压等 2 较高的群体发病率 达18 3 以数量性状为基础 4 有家族聚集倾向 但不符合孟德尔规律 5 患者双亲 同胞 子女的亲缘系数相同 均为1 2 有相同的发病风险 而AR病患者同胞的发病风险为1 4 且其双亲和子女一般都不发病 而为肯定携带者 6 随亲属级别的降低 发病风险迅速下降 7 近亲婚配时 子女患病风险增高 但不如AR病显著 8 发病率有种族 或民族 的差异 表明基因库是不同的 4 15 20204 15 202024 04 2020 17 三 多基因遗传的特点 1 两个极端变异 纯种 个体杂交后 子1代大部分为中间型 具有一定变异范围 是环境影响 2 两个中间型子1代杂交后 子2代大部分为中间型 但其变异范围要比子1代广泛 也可出现极端的个体 这除环境因素外 基因的分离组合也有作用 3 在随机杂交的群体中 变异范围很广 然而大多数个体接近中间型 极端个体很少 环境与遗传因素都起作用 4 15 20204 15 202024 04 2020 18 多基因病研究的趋势 寡基因性状 是指多基因性状中 一类受控于多基因背景上的一种易感主基因的性状 该性状有时也受主要环境因素的影响 这类性状即称之 4 15 20204 15 202024 04 2020 19 一 复合分离分析是检验多基因基础上主基因的作用的一种分析方法 它包括多种参数 分析时需要将各种参数输入计算机进行 最大似然性 分析 从而求出模型中观察数据的最大似然性 最后确定它符合哪种假设 如是散发 非遗传 模型 还是多基因模型 主基因隐性模型 主基因显性模型 4 15 20204 15 202024 04 2020 20 二 连锁分析 Lod法 优势对数计分法 Lod法 是根据遗传标志与致病基因的连锁 和在家系中的重组值 即二者之间的遗传距离 得出两者连锁的似然性比例 当Lod值 1时 连锁对不连锁的概率为10 1 表示存在连锁 Lod值 3时 连锁对不连锁的概率为1000 1 表示肯定连锁 Lod值 2时 不连锁对连锁的概率为100 1 则否定连锁 4 15 20204 15 202024 04 2020 21 三 受累同胞对分析是一种不需假定遗传模型而分析复杂疾病中主基因连锁的方法 这种方法主要是对受累同胞中共有的遗传标志和易感主基因相连锁的单体型进行分析 4 15 20204 15 202024 04 2020 22 四 群体关联分析连锁指的是不同基因座位之间的关系 而关联则是指疾病与不同等位基因之间的关系 一个群体中一种等位基因A与疾病D的关联可能有以下原因 等位基因A直接引起对疾病D的易感性 但具有等位基因A 对疾病D的发病既非必须也非足够的 只是增高其可能性 4 15 20204 15 202024 04 2020 23 在这种情况下 可以预期在所研究的任何群体中都可看到等位基因A与疾病D的关联 如果连锁不平衡是关联的原因 则在A基因座附近必会发现另一基因 该基因在有疾病D的人中发生突变 A基因座上与疾病关联的特定等位基因在不同人群中可能是不同的 4 15 20204 15 202024 04 2020 24 传递不平衡检测 transmissiondisequilibriumtest TDT检测 法 本法从一个或更多的受累子代开始 最少其双亲之一在标志基因座位上为标志等位基因 M1 的杂合子 而M1被怀疑与疾病关联 每一杂合双亲的一个标志等位基因之一传递给每一受累子代 另一个等位基因则未传下来 对比传递来和未传递来等位基因中M1的频率并用 2法检测其显著性 4 15 20204 15 202024 04 2020 25 2 自由度 1 b c 2 b c 选择受累先证者 最少双亲之一为M1杂合子 在有一个或多个子代的家庭中比较传递和未传递双亲等位基因的频率 即可确认疾病是否与M1有关联 4 15 20204 15 202024 04 2020 26 五 易感基因的鉴定用微卫星做标志进行全基因组扫描或单核苷酸多态 SNP 分析 研究者可以确认出易感区并从中用候选基因克隆确认易感基因 疾病易感基因定位后 面临的第一个问题常常是群体筛查 发现易感基因的真正价值是有助于对环境因素的研究 遗传易感性的确认对阐明疾病病理发生过程以及治疗可能也有所助益 一旦易感基因被确认了 改变环境因素以防止发病要容易得多 4 15 20204 15 2020