房颤卒中预防的现状和未来

房颤卒中预防的现状和未来,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,卒中发生率（）,P0.001AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压,房颤是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， 房颤患病率男 1.4% ，女 0.7 % 8，总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,房颤的患病率,年,* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线),Miyasaka et al. Circulation 2006,未来房颤数量预计将明显增加,Framingham 心脏病研究 (N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p0.01,Wolf et al. Stroke 1991,房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增,房颤使卒中的死亡率增加1倍,房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率,1. Marini et al. stroke 2005,意大利的基于人群的研究1,年死亡率（%）,卒中后（年）,房颤导致卒中显著增加致残率,Lin et al. stroke 1996,卒中后（月）,卒中后严重残疾发生率（%）,房颤显著增加卒中复发的危险,卒中事件后的第1年内, AF患者的卒中复发率为6.9% ，而非房颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大,-AF与非房颤患者卒中复发率比较,1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003,意大利的基于人群的研究1,aAF患者未接受抗凝治疗,年卒中率与房颤类型无关,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,死亡率和临床事件发生率有症状AF vs 无症状AF,Am Heart J 2005;149:657,临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停,房颤患者的卒中风险分级,Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008,CHADS2计分 指导抗凝Congestive heart failure (1 point)Hypertension (1 point)Age 75 yrs (1 point)Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point),计分 药物选择 （记分） （建议） 0 阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林（IIa/B） 2 华法林（I/A）,适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性）抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3）年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR 1.62.5,CHADS2 评分系统,C 充血性心力衰竭1H 高血压1A - 年龄 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/脑卒中2,根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险,脑卒中发生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006,用CHADS2评估房颤卒中风险,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,动脉和静脉血栓: 不同的发病机制和特征,*Usually rapid response to plaque rupture,卒中相对危险度下降 95% CI ,华法林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,房颤卒中预防华法林优于阿司匹林,N=2,837205次卒中对所有卒中而言， 危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46 (95% CI, 2760%),相对危险度下降 95% CI,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,临床上华法林使用严重不足！,因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，n=597),因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，n=323),华法林使用率低，INR达标率低,Stroke 2009; 40:235-240.,全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发布,47个国家；163个中心；15174例患者,= 参与的国家,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,CHADS2 2者给予口服抗凝药,既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC,*P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,不同地区的INR控制情况,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,基于三个最近的INR控制情况（%）,P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,*,Hu et al, 2008,中国数据：住院华法林使用患者INR监测-仅18的患者INR在治疗范围内(中国数据),华法林在治疗范围内的患者仅18%,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,对新型口服抗凝药物的期许,新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测,新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,TTP889,TFPI (tifacogin)NAPc2,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux,口服达比加群（Dabigatran）,APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123),新型口服抗凝药物药理学性质比较,P-gp=P-糖蛋白,1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391,新型口服抗凝药物 VS. 华法林（房颤卒中预防领域）,RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比较,1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92.,RELY: 主要疗效和安全性终点分析,其他临床结局,Connolly NEJM 2009;361:1139 *Connolly NEJM 2010;363:1876,直接IIa因子抑制剂: 增加MI的发生？,荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析-2012 ACC总共 30470 例患者 (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) 与安慰剂或华法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制剂与心肌梗死发生率的增加相关, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005尽管使用的是矫正过的RELY数据，结果依然达到统计学显著性差异。 (OR 1,27),?,-利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究,全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的III期临床试验结果发表于新英格兰医学杂志,ROCKET AF - 研究设计,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 全身性栓塞,至少需要 2或 3项*,纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,入选患者平均CHADS2评分为3.5,必须抗凝,达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林,华法林组,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 0.001,随机分组后天数,累积事件发生率 (%),利伐沙班组,利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 优效: 0.018,随机分组后天数,累积事件发生率 (%),更低的事件发生率,相对风险下降21%,与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势,事件发生率(%),利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当,事件发生率(%),P=0.58,P=0.35,颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林,事件发生率(%),P=0.07,P=0.003,P=0.019,利伐沙班在中度肾功能不全中的应用（CrCl 3049 mL/min）,累积事件发生率 (%),华法林,利伐沙班,HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23),No. at risk:Rivaroxaban1434122611031027806621442275Warfarin1439126111401052832656455272,天,EHJ 2011 Epub,ARISTOTLE:主要疗效终点卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞,阿哌沙班 212名患者，每年1.27%华法林 265名患者，每年1.60%HR 0.79（95% CI，0.660.95）；P（优效性）=0.011,存在风险的患者数阿哌沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768,P（非劣效性）0.001,21% RRR,ARISTOTLE: 大出血ISTH定义（24小时）,Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001,存在风险的患者数阿哌沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515华法林 9052 7910 7335 5196 2956 1491,31% RRR,阿哌沙班,华法林,事件发生率,阿哌沙班 327名患者，每年2.13%华法林 462名患者，每年3.09%HR 0.69（95% CI，0.600.80）；P0.001,月,凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 利伐沙班的潜在解毒剂？,在12个健康男性志愿者中进行的小型研究- 考察PCC对利伐沙班(20 mg bid)和达比加群(150 mg bid)抗凝活性的影响结果- 两