外用NSAIDs在骨关节炎治疗中的规范应用PPT课件

1 外用NSAIDs在骨关节炎治疗中的规范应用 2 NSAIDs类药物的曲折历程 NSAIDs的历史有两百多年 是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物 是风湿科 骨科 疼痛科的主流药物 然而这类药物的发展波折颇多 可以清晰地看到药物的安全性深刻影响着临床决策 3 NSAIDs发展史 20世纪90年代以前 1763EdmondStone发现柳树皮退热1875Salicin提出合成水杨酸1897Aspirin 乙酰水杨酸钠 合成1949第一个NSAID 保泰松 Ciba 1971JohnVane年发表NSAID作用机制学说获Nobel奖1974扶他林在日本上市此后多个NSAIDs类药物相继上市 4 如何突破NSAIDs的应用障碍 NSAIDs的胃肠道毒性仍未解决 探索 5 2010年网络大调研显示 中国近1 3的口服NSAIDs使用者经历过不良反应 亚洲首个针对慢性疼痛患者自我用药习惯的调查这项网络调查涵盖1220名中国大陆地区 中国台湾地区和泰国各地的慢性疼痛患者 调查显示 大多数受访者表示 疼痛干扰了他们的日常生活 例如工作与睡眠等 甚至不能享受日常爱好与其他休闲活动 约60 的慢性疼痛患者在自行使用止痛药 在口服使用NSAIDS药物的受访者中 28 4 的中国受访者表示 他们感受到药物的副作用 胃痛和腹痛是最普遍的副作用 另有35 的中国受访者表示不知道有副作用 亚太消化周学术会议 马来西亚 2010 6 临床评估个体口服NSAIDs的危险多数OA患者都存在高风险 OA患者中老年人占绝大多数 这一人群血压 血脂异常需要服用降压药与抗凝药的比例非常高 同时OA属于慢性疾病 往往需要长期用药 7 随伴发的危险因素数增加 严重上消化道并发症的发病率上升 危险因素数 联3种危险因素 Silversteinetal 1995 6个月并发症发病率 8 NSAIDs类药物的发展之路在何方 非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应争议多年 COX 2抑制剂的异军突起 COX 2抑制剂的心血管风险再起风波 路在何方 9 药物的发展始终在追求 疗效 不良反应 10 如何实现疗效与安全性兼顾 从根本上解决 开发新化合物肠溶片前体药改变给药途径餐后服药直立位服药合用其他药物 如PPI 选择外用NSAIDs 11 2007年版 骨关节炎诊治指南 也肯定了外用NSAIDs的首选地位 轻中度疼痛 在采用口服药前 建议首先选择局部药物治疗 局部药物治疗可使用非甾体抗炎药 NSAIDs 的乳胶剂 膏剂 贴剂和非NSAIDs擦剂 辣椒碱等 中重度疼痛 可联合使用局部药物与口服NSAIDs 12 外用剂型已成为国外OA治疗中较为普遍的选择 UMMCAuditresearch 2000 13 国内首选外用的比例仍偏低 针对骨关节炎患者 仅有14 6 医生考虑首先选择外用药进行治疗 2010年骨科年会调研 14 2007年版骨关节炎诊治指南 对于手和膝关节OA 在采用口服药前 建议首先选择局部药物治疗 局部药物治疗可使用非甾体抗炎药 NSAIDs 的乳胶剂 膏剂 贴剂和非NSAIDs擦剂 对于中重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAIDs 局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛 且不良反应轻微 中华医学会骨科学分会 15 口服和外用NSAID的共同点 对软组织风湿病和关节炎发挥以下作用 抗炎 止痛 消肿 改善功能 16 口服和外用NSAID的异点 17 外用NSAIDs组织中药物浓度迅速达峰 一项随机 双盲 对照研究 10名健康志愿者依次单次给予口服双氯芬酸 100mg 扶他林乳胶剂 7g 90cm2 含双氯芬酸65mg 和安慰剂 应用局部扶他林乳胶剂组 给药后1 1 5小时双氯芬酸皮下软组织中药物浓度达峰值 且高于口服双氯芬酸后皮下组织药物浓度 BurianM etal ClinPharmacolTher2003 74 113 20 18 外用NSAIDs临床快速止痛 一项随机 双盲 对照研究 10名健康志愿者依次应用口服双氯芬酸 扶他林 乳胶剂和安慰剂 应用扶他林 乳胶剂后 疼痛阈值在1 1 5h时显著增高 与基线期相比 P 0 007 明显快于口服双氯芬酸 BurianM etal ClinPharmacolTher2003 74 113 20 19 一项为期3周的多中心 随机 对照研究 共纳入受试者321名 试验组使用扶他林 乳胶剂每次10cm 共9个手指关节应用 4次 日 对照组使用口服NSAIDs400mg3次 日 从第11日起双氯芬酸乳胶剂组的有效率高于口服布洛芬组 外用NSAIDs治疗OA 与口服布洛芬疗效相当 N 165N 156 ZacherJ etal AktRheumatol2001 26 7 14 20 双氯芬酸乳胶剂疼痛的缓解率24 5 口服布洛芬组缓解率21 外用NSAIDs治疗手部骨关节炎与口服NSAIDs疗效相当 ZacherJ etal AktRheumatol2001 26 7 14 N 165N 156 21 外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状与口服双氯芬酸钠比较 扶他林 乳胶剂组从开始用药到疼痛缓解的时间 显著短于口服NSAIDs组 1 鱼云霞 等 医师进修杂志 2005 28 12 53 54 22 外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状与口服双氯芬酸钠相当 鱼云霞 等 医师进修杂志 2005 28 12 53 54 外用NSAIDs与口服双氯芬酸均可有效缓解活动痛与关节压痛 p 0 05 两者相当 23 外用NSAIDs避免口服药常见全身副作用 与口服药相比 全身不良反应发生率低 24 骨关节炎止痛治疗流程 骨关节炎 轻中度疼痛 重度疼痛 外用NSAIDs 外用NSAIDs 口服NSAIDs 局部组织高浓度 血药浓度低 不经胃肠道代谢 没有胃肠道 心血管副作用 DavidGrace etal TheJournalofRheumatology1999 26 12 2659 2663 强效 安全 特别是单关节 急性发作期 25 首选口服NSAIDs OA治疗中 不规范治疗在临床实践中普遍存在 每次剂量小 疗程不足过早停药 使用次数过少 胃肠道 心血管高风险患者使用口服NSAIDs 不联合PPI等抑酸药 26 不能规范治疗的原因 对外用药疗效的担心 对药物过量的担心 对费用的担心 27 外用NSAIDs高剂量给药 进入系统循环的量仍很少 Jean LucKienzler etal JClinPharmacol2010 50 50 61 28 外用NSAIDs高剂量给药 与口服给药血浆Cmax相差42倍 2270 53 8 42 2 Jean LucKienzler etal JClinPharmacol2010 50 50 61 A组B组C组 29 提高外用NSAIDs给药剂量COX 2抑制率显著升高 对COX 2的抑制是NSAIDs类发挥镇痛抗炎作用的主要机制 对COX 2的抑制与剂量相关 高剂量外用双氯芬酸可显著提高抑制率 Jean LucKienzler etal JClinPharmacol2010 50 50 61 30 外用NSAIDs高剂量给药 与口服给药对COX 1影响存在质的差异 口服双氯芬酸给药后血药浓度迅速升高 少数患者可能因此发生抑制血小板功能的情况 但外用高剂量外用双氯芬酸组对COX 1的抑制达不到影响血小板功能的程度 第7日时测定给药后2小时COX 1抑制率 Jean LucKienzler etal JClinPharmacol2010 50 50 61 31 药代动力学特点决定了外用NSAIDs系统安全性高 外用NSAIDs血浆浓度 口服用药的10 0 2 8 0 1血浆生物活性不到口服的3 5 2 5避免了药物首过效应因此可降低全身毒性 DrugTherPerspect1999 13 12 11 13Drugs2000sep 60 3 555 574RoySD ManoukianE JPharmSci1995Oct 84 10 1190 64 TaburetAM SinglasE GlassRCetal JClinPharmTher1995Apr 20 2 101 75 FlouvatB RouxA Delhotal LandesB Arzneimittelforschung1989Jul 39 812 5 32 Eg 扶他林乳胶剂的最大使用剂量FDA推荐扶他林乳胶剂 VE 最大日给药剂量为32g 此剂量基于安全应用1年的临床数据 BarafH etal Presentedatthe2007WorldCongressonOsteoarthritisJean LucKienzler etal JClinPharmacol2010 50 50 61 因此 不必过分担心给药过量问题 33 外用NSAIDs足量应用 第1周即显著缓解OA疼痛 BarafHS etal ThePhysicianandSportsmedcine2010 38 2 19 28 研究方法 外用双氯芬酸钠凝胶 DSG 4g 4次 d 单或双侧膝部应用 日最高剂量32g 应用12周 P 0 05 P 0 01 P 0 005 外用双氯芬酸钠凝胶 n 207 安慰剂 n 212 34 外用NSAIDs足量应用 OA疼痛缓解率高 BarafHS etal ThePhysicianandSportsmedcine2010 38 2 19 28 P 0 05 P 0 01 P 0 005 P 0 001 外用双氯芬酸钠凝胶 DSG 4g 4次 d 单或双侧膝部应用 日最高剂量32g 应用12周 35 与口服布洛芬相比 外用NSAIDs胃肠道不良反应更少 双氯芬酸二乙胺乳胶剂组口服布洛芬组病例数n n 不良反应3621 84226 9因不良反应而中断的总数53 01610 3因胃肠反应中断10 685 1 ZacherJ etal AktRheumatol2001 26 7 14 36 外用NSAIDs足量给药 胃肠道不良反应发生率与安慰剂相当 外用双氯芬酸钠凝胶组与安慰剂组的胃肠道不良反应发生率相似 且仅安慰剂组的1例腹泻怀疑与试验药物相关 给药剂量 4g 4次 d 单或双侧膝部应用 日最高剂量32g 应用12周 BarafHS etal ThePhysicianandSportsmedcine2010 38 2 19 28 37 口服NSAIDs可能由于胃肠道不良反应使治疗费用激增 369例上消化道出血住院病人中有16 5 在出血前10d内服用过NSAID 消化道出血病人平均住院13天 16 5 的消化道出血患者前10日内服用过NSAID N 369 陈文等 中华风混病学杂志 2002 6 1 31 34 38 而口服NSAIDs联合PPI日治疗费用亦显著增加 骨关节炎诊治指南 2007年版 如果患者胃肠道不良反应的危险性较高 可选用非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂等胃黏膜保护剂 联合PPI后 日治疗费用增加约10元目前也有研究结果不赞成联合PPI 10元 39 外用NSAIDs是更经济的选择 以每日最低剂量和上2008年4月11日价格计算 治疗一个月的费用 按最低使用3支计算 扶他林 乳胶剂作为第一个被FDA批准用于治疗OA的外用NSAIDs制剂 可以有效减轻手膝部OA的疼痛 降低口服NSAIDs的毒性风险 MedLe