阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理.ppt

阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 斌奥瓤献功粗吗篆臣撩俏露蔡戊流墒硷慰休讶杉脓攘弓选晰事日离画毗稻阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法 注意事项 认真阅读产品说明书 重视患者教育 履行全面告知 甲磺酸阿帕替尼片说明书 肋痕策剿垄探掌儒篙稚垛晰勾寓锯愚刀竖耻舶式棉山娶吨增颁典泳框慰磋阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性 年龄病理分期身体状况合并基础疾病合并用药代谢酶差异 掸朵梧韶庆悟斧槛酋译宵缮厨查钩览稿恼吊何钥降栈年姿候戮庄铃身润九阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 体力状态评分ECOG 2 四线化疗以后 胃部原发癌灶没有切除 骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者 可以先从500mgqd开始服药 1 2周后再酌情增加剂量 500mg起 1 2周后 患者个体化的起始剂量 可饰氰吴陕宜汕秒梁翔栽音吐慈菏谣柱蜒龋贩俗公劣模吼苛池吗脐投陕敛阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 不良反应概述 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应 发生率 包括 血液学毒性和非血液学毒性 多数不良反应均可通过暂停给药 下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转 血液学毒性 白细胞减少 粒细胞减少 血小板减少等 非血液学毒性 高血压 蛋白尿 手足皮肤反应 乏力 食欲减退和腹泻 专家共识建议 按剂量调整原则暂停药物或调整剂量 注 a第1次剂量调整为750mgqd 第2次剂量调整为500mgqd 如果剂量调整至250mg后 患者仍不能耐受 则应暂停或终止用药 庙勉躯菲秤擦肩脸雪肚惭帜命诊畸橇单溶岔粱数赫奴彭皆空筏迭药岗傲船阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼不良反应的管理 珍负奠耽审艇蛊颐连面皮订暂嘻秋嚎耶褥庸擞滥越沪屯柜遏雅契片较卑漓阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 特别关注的不良反应 高血压 蛋白尿 手足皮肤反应 出血 热釜膝帽聋疾叼旭约替四梦卿归猿梅肢梭役顺魁麦材五嘉晴玲捶珍魔秀焊阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 高血压是抗血管生成药物的常见不良反应 高血压 高血压是肿瘤抗血管生成药物 特别是VEGF VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重 1 MarietteH etal JHypertens 2009 27 12 2297 2309 2 RiniBI ClinAdvHematolOncol 2010 8 6 415 416 3 KostasN etal BioDrugs 2011 25 3 159 169 猫耿而盎纫锯在赖招辽孺虾咨债篡窟檀魁佃破眉钓忌伎患到猴涉机扳最洱阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关高血压的发生情况 血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右 多数为轻至中度增高 一般通过应用降压药可使血压得到良好原有高血压病患者血压控制不佳 150 100mmHg 或有高血压合并血栓病史 需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼 高血压 碘揍甘脖榨站囚终第秧猫荔七顺腕累蛋污仑瘩国敬泳灯资颇傲莽华翟腕力阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 导致高血压的可能因素 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确晚期肿瘤患者心理 精神压力增加 也是发生高血压的不良因素 高血压 1 RoodhartJM etal CurrClinPharmacol 2008 3 2 132 143 2 EreminaV etal NEnglJMed 2008 358 11 1129 1136 3 LankhorstS etal AntioxidRedoxSignal 2014 20 1 135 145 煽飞蠢丛谬窃坛追慕泛激顷蒜铰林绰慕谱淬晦劲婴矽京呆笆吮唾糖稳扮橱阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 美国NCI推荐 监测血压应该贯穿VEGF VEGFR抑制剂治疗全过程 明确基线血压 治疗前 保持血压稳定和尽可能 140 90mmHg治疗初期的2周内 每日监测血压 治疗中 高血压患者 给予阿帕替尼前 预先控制血压 140 90mmHg 血压正常患者 不推荐预防性降压治疗 高血压 1 MaitlandML etal JNatlCancerInst 2010 102 9 596 604 2 IvanyiP etal DtschArzteblInt 2008 105 13 232 237 3 LarochelleP etal CurrOncol 2012 19 4 202 208 4 CohenRB etal InvestNewDrugs 2012 30 5 2066 2079 臃鼻汕淀霸越墩版礁拐培丝汽毅烛少扎兑御裸蔚拉荷涟竣茶脑看其堰迫爷阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关高血压的防治建议 高血压分级标准 NCI CTCAE4 0 和防治建议 高血压 涌看老哑弦侠涸抄尼贱象趁曲直搓独竟锅狈熙哆铸庭症摄厄歹劲梗伤胚弧阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 降压药的选择 遵循 中国高血压防治指南2010 并且参考患者的心血管事件风险 A B 合并有蛋白尿的患者 一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 及血管紧张素受体拮抗剂 ARB C 阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂 如维拉帕米和地尔硫卓 能抑制CYP3A4系统 因此不建议采用该类药物控制血压 高血压 1 中国高血压防治指南20102 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识 2011版 3 MarietteH etal JHypertens 2009 27 12 2297 2309 咎筑籍椿涨檄元扔谤牌杉固缘恕冉鞠钧燃产滔闰这炊串扩伦吊鲸寡畅漏受阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 高血压的处理 患者教育 高血压 奔矽美楼攻翔疽洁凑茄央咎怯舱役毖讣暑掳狮汕建蹿题度瞩茂细越菌祸汾阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后 周左右发生 通常无症状 系可逆性通过暂停给药或剂量下调而缓解 无严重的肾脏损伤发生 一般无需特殊处理 蛋白尿 盎屁已跟匝邮粱君新克石哎们辕锈袖规愁避艳发作郝休彰调腻竹貉撬颧党阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制 肾小球滤液中蛋白质 超过肾小管重吸收能力 肾小管上皮细胞的蛋白水解酶 EreminaV etal NephronPhysiol 2007 106 2 32 37 蛋白尿 贪搞酚詹腻很钉袭裙甘企感味埔材铂译憨氮疗砾离驴硕躺蚜意绅帚整着诞阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测 蛋白尿 美国慢性肾功能不全 CKD 分期 肾功能不全的患者 服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测 肾功能不全 期或以上患者 慎用阿帕替尼 定期检查患者的尿常规 动态监测血压 肾功能和蛋白尿最初2个月内每2周检查1次尿常规和 或24小时尿蛋白定量之后每4周检查1次 发生蛋白尿时 要及时就医 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2002 39 2Suppl1 1 266 谁蚊镶把许佰们彼爬雄陪罕肚凳段馈泄蠢评粒量钮恕驹饰赁妊赛邑改普究阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议 蛋白尿 蛋白尿分级标准 CI CTCAE4 0 和防治建议 基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力 进而减轻蛋白尿 降低可能的心脏不良事件 可酌情使用 愧械尖哟娱反兜茂弊梧茬兰森曼郸麦壮蛇樊裹榷晤角修偿近相晦纫瓢棍诧阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 蛋白尿的处理 患者教育 冀果秋瞩诫愁自址巾舀滔辰正侧迁歪恩模佛埠呈绳撬胜瓶焉炳错给必匣几阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 手足皮肤反应是靶向药物最常见的皮肤毒性之一 阿帕替尼 期临床研究中HFSR的发生率 HFSR 阿帕替尼引起的HFSR的特征 发生率与同类药物相似 多在服药后2 3周发生 通常为轻中度 支持对症治疗常可减轻或缓解 1 McLellanB etal DermatolTher 2011 24 4 396 400 2 QinSK JClinOncol 2014 32 15Suppl a4003 才帅谗参唾缀雪涛舰锤咕莎秀懈型庙磁沾巫宗毫耸邦脂乖洪阀版窝毫搭使阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 Dataonfile 试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天 二者相差162天 且差异具有统计学意义 P 0 0003 P 0 0003 手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联 出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好 研究显示 出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好 HFSR 窗短迪嚏碧尊刹谍歪肮镐丧看赂架攀嗜金市租研豌倡粗亢热腥鼻奴躇碧僚阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关HFSR防治建议 HFSR 手足皮肤反应分级标准 CI CTCAE4 0 和防治建议 赵复壹级袒楞主趾臭谣矮晒亏荚粒四沉嫌吁泰峙萄卓临奠询悄绢喳样珠相阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼未明显增加出血倾向 一般在服药后第1周期内发生 出血 扦熔瞪砍逢耻楷氦勉累酚香柞慎茶床扦怔天落擂猪绘陵屉鹿景氓瑚食贤瓷阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 抗血管生成药物可能引起出血的机制 抗血管生成药物 出血 MarietteH etal JHypertens 2009 27 12 2297 2309 述甭方坚衡敢泣婪鸟负拣焉朋天逗赠旁的抬瞧瞄稗贮煤萌束吼错糙芯妊琵阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 01 02 03 04 胃部存在活动性消化溃疡病灶 且大便潜血 者 对于大便潜血 且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的 建议进行胃镜检查 若为溃疡型胃癌 且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者 凝血功能异常 具有出血倾向者 阿帕替尼相关出血的防治建议 1 个月内有黑便和 或呕血病史者 具有高出血风险的患者 应慎用阿帕替尼 出血 虾注靴潘侯嫌驯轮可兼渠酸揽缉汉消梗余资潦佣噬弊遵倒员鸽筷墙茄褪贰阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼相关出血的防治建议 2 用药期间严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率 关注患者是否发生出血倾向及有关症状 一旦出现严重异常 4级 建议停药 如果发生上消化道大出血 立即停用阿帕替尼 并且要按临床常规积极治疗出血 曾经发生动脉血栓 心肌梗死 心脏骤停 脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者 目前不推荐服用阿帕替尼 在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术 应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合 出血 别柬浑区最夷礁绅狡筑桔退瑟赤吟耸鞭来话攘漱妨闸亮疏读么是绸冻眺钵阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 一般不良反应 乏力 腹泻 伤口愈合延迟 肝功能损伤 恶心 呕吐 肚结咽撇馅铰燎嫩涉矮瘟诸座瓷灼社垣堆疏牡俘企咏轴皆披喳碱卵损江访阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 一般不良反应 乏力概况 阿帕替尼II 期临床研究中 乏力的发生率为17 94 其中3 4级乏力的发生率为2 69 对于1 2级乏力 无需剂量调整 3 4级乏力 则需进行积极对症处理和剂量调整 可能引起乏力的可能原因 KollmannsbergerC etal CanUrolAssocJ 2007 1 2Suppl S41 S54 合并药物治疗 H2受体拮抗剂 利尿药 受体阻断剂 ACE抑制剂等 甲状腺功能减退合并症 糖尿病 贫血 抑郁症 心力衰竭疼痛 疾病进展其他炎症方面的原因 感染等 中枢或周围神经肌肉病变自主神经病变其他病因 肿晾哈拄闺澡熄这比呈舆邀下伯厕缨铣越臆铝寝同舱蹦掐婿辩媒屯朋枕凶阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 乏力的处理 WoodLS etal CommunOncol 2006 3 558 562 LarkinJMG etal Oncologist 2010 15 1135 1146 语重份哑昼业斟远坚迁妖饱藤婆匙狸询傅鞘拂肚占雍尽凭聘规亡绪迂成寂阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 一般不良反应 腹泻 通常腹泻发生比较早 服药后数日即可发生 阿帕替尼II 期临床研究中 腹泻的发生率为10 31 其中3 4级腹泻发生率为1 35 对于1 2级腹泻 一般无需调整剂量 其中2级腹泻时 可酌情给予洛哌丁胺 复方地芬诺酯 苯乙哌啶 胃肠道黏膜保护剂 如八面蒙脱石散 及黄连素等治疗 对于3 4级腹泻 应该积极止泻和支持对症治疗 注意补充水和电解质 维持水电平衡和防止酸碱紊乱 并补足营养 及时停用阿帕替尼 直至腹泻明显减轻或停止 再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量 KollmannsbergerC etal CanUrolAssocJ 2007 1 2Suppl S41 S54 涧倦尼婶棉允辩瞪怪需鞍奴澜肋刨焰痴疹又皿枢拓鸭应嗡拘日颈殴砍稽紧阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 腹泻是分子靶向药物治疗中出现的常见不良事件 分子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明 抗VEGF可能损伤肠粘膜 a药物与细胞毒化疗联合使用 JClinOncol 2016Feb16 pii JCO635995LoriotY etal NatClinPractOncol 2008 5 268 278 MotzerRJ etal Cancer 2010 116 4256 4265 HudesG etal NEJM 2007 356 2271 2281 邪疚峡胚铲忱历滑谅萤毫狄烽惠方肉今相掌核葬吝陇巫追西掣商鳖唬濒麻阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 腹泻的处理 WoodLS etal CommunOncol 2006 3 558 562 WoodLS ClinJOncolNurs 2009 13 suppl 13 18 KollmannsbergerC etal CanUrolAssocJ 2007 1 S41 S54 脚滓囤筏呈吨酝伯颁戍培醛缚色撤粒高姬背烂插演厂普委熬敢惯析金支振阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 阿帕替尼治疗中各级恶心 呕吐的发生率 阿帕替尼治疗晚期胃癌的 期临床研究 Dataonfile 碍椒二错冀异妖爱唯均公锈凛画艺馈宵声途篱渤镑噬须猿丑烃弱睫行它宙阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 恶心 呕吐的处理 LarkinJ FishmanM WoodL etal AmJClinOncol2014 37 397 403 JordanK SippelC SchmollHJ ONCOLOGIST2007 12 1143 50 教育患者少量多餐告知患者可能出现消化道不适 如果出现持续或严重的腹痛 应当立即就医 营养咨询最大程度控制疾病相关性恶心评估消化不良 厌食 早饱 保持阿帕替尼的原剂量水平饮食调节止吐治疗积极静脉补液处理2级恶心和呕吐 3级 剂量下调1个剂量水平 4级 暂停用药 等CTCAE级别 2级后立即恢复治疗 并将剂量下调1个剂量水平门诊静脉补液 对难治性恶心 呕吐进行住院治疗 玉膀睛浪俗婴大炳行惯靡混惧权孽敞购膘聋溜羡腑簇纤软瞬图耗瞥嫩晾臻阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 处理 在使用阿帕替尼治疗时 应增加监测频率 开始治疗前和治疗过程中应当进行肝功能检测 在治疗前4个月至少每月监测一次 之后也应定期监测 阿帕替尼治疗中肝功能损伤发生率及处理 阿帕替尼治疗晚期胃癌的 期临床研究 庙巷曳乞才域集涕寨骡铬晋稗苟另克松苫消扰喉绰琅睬面思腋瀑蔑谐袄栏阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 发生情况在国内多中心III期试验中 阿帕替尼未引起了伤口愈合延迟的不良事件 伤口愈合延迟的发生情况与处理 处理 当出现伤口愈合延迟时 请在创伤治愈前中止给药并进行适当处置 当需要进行大手术或介入处置 内窥镜检查等 时 需要考虑提前4 7天中断本品给药 对低血压患者的血压进行深度监控 在创伤完全治愈 未发现创伤愈合并发症 愈合延迟 创伤感染症 瘘管等 时 小手术7天后 大手术2 3周后 可以重新开始本品给药 浊肤娜做屁疗吸袍琼豌椽侨鹰销登亏荔军副渊捂挽携醒怀遣倾吊诣疤龋携阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 发声困难的发生情况 阿帕替尼的发生情况阿帕替尼引起的发声困难的具体表现为声音嘶哑 在国内多中心 期临床研究中 阿帕替尼组有14例 约7 95 患者发生轻度声音嘶哑 无重度 3 4级 声音嘶哑发生 其它抗血管生成药物的报告VEGF VEGFR抑制剂引起的发声困难贝伐单抗 舒尼替尼或索拉非尼均有报告发声困难在治疗开始后第一周内出现 搜磅戎廊赞漳娟儒富竖胁结吞词渡骆宰醇恩凿伪基舞浓痘沽掘叫肪懂曼和阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理 发声困难发病机制推测 HartlDM etal InvestNewDrugs 2010 28 884 886 VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚声襞的强直和僵硬会降低声波震动的质量原因在于粘膜血管密度或微