妊娠糖尿病的胰岛素治疗

妊娠糖尿病的胰岛素治疗,PP-HM-CN-0045,目录,妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响妊娠糖尿病的胰岛素治疗病例分析妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据,目录,妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响妊娠糖尿病的胰岛素治疗病例分析妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据,近期研究显示脂肪因子和炎症介质对妊娠糖尿病患者的糖耐受和胰岛素敏感性失调扮有重要的角色,Vrachnis N et al. Int J Endocrinol 2012; 2012:549748.Fasshauer M, Bluher M, Stumvoll M. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(6):488-499.,妊娠,胰岛素抵抗，细胞功能障碍或两者,糖尿病,非胎盘(脂肪细胞，免疫细胞，肝细胞)瘦素脂联素TNFAFABP,炎症应激反应不足糖脂毒性,胎盘 瘦素 脂联素 TNFAFABP,炎症因子CRPIL-6PAI-1,AFABP: 脂肪细胞脂肪酸结合蛋白TNF: 肿瘤坏死因子CRP: C反应蛋白IL-6: 白细胞介素6PAI-1: 纤溶酶原激活物抑制剂1,妊娠糖尿病可能的遗传易感性,与正常妊娠妇女比较，显示以下的基因表达在糖尿病妊娠妇女上有所改变1,2,3CDKAL1 (rs7754580)CDKN2A/2B (rs7020996)TCF7L2 (rs7903146)MTNR1B (rs10830963)IGF2BP2 (rs4402960)KCNJ11 (rs5219)KCNQ1 (rs2237892, rs2237895)GCK (rs4607517),Mei J et al. J Diabetes Invest 2015; 6(3):295-301.Mao H, Li Q, Gao S. PLoS One 2012; 7(9):e45882.Zhao YH et al. Diabet Med 2011; 28(2):237-246.,TNF IL1B LEPIFNGHLA-G VAV3PTPN6CD48IL15,妊娠糖尿病的诊断标准(世界卫生组织),在妊娠24-28周时，禁食一夜之后做口服葡萄糖耐量试验（空腹血糖以及喝75g 葡萄糖之后2小时的血糖）。2个小时浓度=7.8mmol/L（或者140mg/dl）就可诊断为妊娠期糖尿病。如果在妊娠头三个月出现空腹血糖和餐后血糖上升情况，这可能表明既往患有糖尿病（这被视为不同的疾患，其后果也不同）。,世界卫生组织妊娠糖尿病的诊断标准,妊娠糖尿病的诊断标准(中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组）,妊娠24-28周以及28周后首次就诊时行OGTT。75g OGTT的诊断标准：服糖前及服糖后1、2h，3项血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5mmol/L (92、180、153 mg/dl)。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。产妇具有GDM高危因素或者医疗资源缺乏地区，建议妊娠24-28周首先检查FPG。FPG5.1mmol/L，可以直接诊断GDM，不必行OGTT；,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,2015年美国临床化学协会年会一项研究显示1,5-AG可能作为快速检测妊娠糖尿病的蛋白标志物,2015 AACC abstracts A-026.,纳入124例妊娠妇女,对照组正常筛查结果正常 OGTTn=34,IGT组异常筛查结果正常OGTTn=50,妊娠糖尿病组异常筛查结果异常OGTTn=40,结果FRA： 3组无显著差异 GA ： 1,2组对比有显著差异 1,3组对比无显著差异1,5-AG：3组皆显著差异,对照：1.47U/L (1.21, 2.01) IGT：1.01U/L (0.88, 1.15)妊娠糖尿病：1.16U/L (1.02, 1.26) (p 0.05),以1.27U/L作为切点, 1,5-AG 诊断妊娠糖尿病的敏感性为75%特异性为65%,以ELISA检测FRAGA1,5-AG,1,5-AG：1,5-脱水山梨醇ELISA：酶联免疫吸附试验IGT：糖耐量受损FRA：果糖胺GA：糖化白蛋白,指甲检测法可使糖尿病诊断和监测更方便、更经济,结果糖尿病患者的指甲在1050 cm-1（波长）光线的照射下，吸收比对照组高（p0.01),指甲之间的变异性无差别且试验结果可重复性高（CV2%）,收集（指甲量 20 mg）25例糖尿病患者的指甲25例正常人的指甲,磨成粉末,在37下，粉末浸泡于含100g/L葡萄糖液体，共48小时,使用超声波洗净，风干,使用红外线光谱仪检测分析粉末,这一发现表明，剪下的指甲可以作为一个可靠的非侵入性的诊断工具,2015 AACC abstracts B-349.,全球妊娠糖尿病的现状,IDF Diabetes Atlas 6th Edition Update, International Diabetes Federation 2014.,全球共1.271亿例活产新生儿，其中2140万 （16.8%）例产妇出现高血糖现象而在这些案例当中342万（16%）例是妊娠糖尿病，需要严密监测和随访。,中国妊娠糖尿病的现状*,Leng J et al. PloS One 2015; 10(3):e0121029.,1999至2012年，妊娠糖尿病患病率增加3.5倍，从2.4%上升至8.1%* 在2012年，大部分妊娠糖尿患者年龄30岁（65.2%）,*资料源至于天津一项大规模前瞻性研究调查*若根据IADPSG标准，妊娠糖尿病患病率可增至9.3%,目录,妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响妊娠糖尿病的胰岛素治疗病例分析妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据,妊娠糖尿病的高危人群,糖尿病家族史,怀孕期体重增加过多,怀孕期惯性吸烟者,高龄,怀孕前高BMI值,汉族,高收缩压,Leng J et al. PloS One 2015; 10(3):e0121029.2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,GDM史,PCOS,妊娠糖尿病的并发症,产妇,胎儿,妊娠糖尿病的并发症,产妇,产前期子痫前期/妊娠高血压早产流产羊水过多感染酮症酸中毒微血管病变大血管病变,围产期剖宫产产道损伤,产后期产后出血糖尿病,Wang Z et al. Int J Gynaecol Obstet 2013; 121(1):14-19.2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,妊娠糖尿病的并发症,子痫前期,早产,流产,羊水过多,感染,视网膜病变,剖宫产,妊娠糖尿病的并发症,胎儿,产前期巨大儿死产先天性畸形宫内生长受限,围产期肩难产围产期窒息臂丛神经损伤,产后期低血糖黄疸红细胞增多症高胆红素血症呼吸窘迫综合征哺乳吸吮能力差,Wang Z et al. Int J Gynaecol Obstet 2013; 121(1):14-19.Mitanchez D, Ysydorczyk C, Simeoni U. World J Diabetes 2015; 6(5):734-743.,妊娠糖尿病的并发症,巨大儿,死产,宫内生长受限,肩难产,黄疸,呼吸窘迫综合征,高血糖与不良妊娠结果研究（The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study，HAPO）,研究目的旨在探讨产妇不同血糖水平对妊娠预后。研究方法为期7年的流行病学调查，总计9个国家，15个中心的25,505名产妇在妊娠2432周进行75 g 口服葡萄糖耐量试验（75 g OGTT）。如果空腹血浆葡萄糖水平（fasting plasma glucose，FPG） 105 mg/dl，且服葡萄糖后2小时血糖值 200 mg/dl，则不告知产妇其血糖结果，最终23,316名产妇入组双盲试验。研究中将产妇按照血糖水平分为7组。研究结果即使在血糖正常的范围内，随着血糖水平的增加，大于胎龄儿、剖宫产率、新生儿低血糖、高胰岛素血症等的风险均增加。,Boyd E. Metzger(HAPO主要研究者),随着母亲孕期血糖水平的升高，其分娩巨大儿、首次剖宫产分娩、新生儿需要治疗的低血糖、婴儿高胰岛素水平的风险也随之升高,The HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med 2008;358:1991-2002.,胎儿接触母体妊娠糖尿病可能增加得自闭症风险,Xiang AH et al. JAMA 2015; 313(14):1425-1434.,在这个大型、多民族28-44孕周时出生的临床单胎孩子群组中，26孕周时被诊断在宫内接触了妊娠糖尿病的儿童与其出现自闭症谱系障碍的风险有关,妊娠糖尿病对产妇保健服务是一个重大的经济负担,阴道分娩（%）,剖宫产（%）,欧元（）,（%）,Gillespie P et al. Diabetes Care 2013; 36(5):1111-1116.,P=0.067,P=0.008,P=0.043,P0.0001,P=0.001,P3.3 mmol/L (60 mg/dL)妊娠期HbA1c宜13.9 mmol/L (250 mg/dl)尿酮体阳性血pH5mmol/L电解质紊乱,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,妊娠合并酮症酸中毒诱因和治疗原则,发病诱因妊娠期间漏诊、未及时诊断或治疗的糖尿病胰岛素治疗不规范饮食控制不合理产程中和手术前后应激状态合并感染使用糖皮质激素治疗原则给予胰岛素降低血糖、纠正代谢和电解质紊乱、改善循环、去除诱因,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,妊娠合并酮症酸中毒治疗具体步骤,血糖过高者(16.6 mmol/L)，先予胰岛素0.2-0.4 u/kg一次性静脉注射,0.9氯化钠注射液+胰岛素，按胰岛素0.1 U/(kgh)或46 U/h的速度持续滴注,从使用胰岛素开始每小时监测1次血糖，根据血糖下降情况进行调整，要求平均每小时血糖下降3.95.6 mmol/L或超过静脉滴注前血糖水平的30。达不到此标准者，可能存在胰岛素抵抗，应将胰岛素用量加倍,当血糖降至13.9 mmol/L时，将0.9氯化钠注射液改为5葡萄糖液或葡萄糖盐水，每2.4克葡萄糖加入1 U胰岛素，直至血糖降至11.1mmol/L以下、尿酮体阴性、并可平稳过渡到餐前皮下注射治疗时停止补液。,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,妊娠合并酮症酸中毒治疗注意事项,注意事项补液原则先快后慢、先盐后糖；注意出入量平衡。开始静脉胰岛素治疗且患者有尿后要及时补钾，避免出现严重低血钾。当pH7.2或二氧化碳结合力15 mmol/L时停止补碱。,先快后慢,见尿补钾,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,妊娠糖尿病的胰岛素治疗,产前,围手术期,产后,产后胰岛素的应用,妊娠期应用胰岛素的产妇剖宫产术后禁食或未能恢复正常饮食期间，予静脉输液，胰岛素与葡萄糖比例为1:(4-6)，同时监测血糖水平及尿酮体，根据监测结果决定是否应用并调整胰岛素用量。妊娠期应用胰岛素者，一旦恢复正常饮食，应及时行血糖监测，血糖水平显著异常者，应用胰岛素皮下注射，根据血糖水平调整剂量，所需胰岛素的剂量一般较妊娠期明显减少。妊娠期无需胰岛素治疗的GDM产妇，产后可恢复正常饮食，但应避免高糖及高脂饮食。产后FPG反复7.0 mmol/L，应视为PGDM，建议转内分泌专科治疗。,2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.,产后血糖控制目标以及胰岛素应用，参照非妊娠期血糖控制标准,目录,妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响妊娠糖尿病的胰岛素治疗病例分析妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据,病例分析,患者：女 年龄：29岁主诉：停经37+6周，双下肢水肿一周于2014年9月17日入院。现病史：平素月经规律，13岁初潮，5-6天/28-33天，G1P0，LMP：2013年12月25日，EDC：2014年10月2日。此次为停经30+天时感轻微恶心、呕吐，自测尿HCG（+）。停经65日在我院建围产保健册，查血常规、肝肾功能无异常，心电图无异常，尿酮体1+，早餐空腹血糖5.82mmol/L，糖化血红蛋白8.56%，诊断为妊娠糖尿病。次日来我院妊娠糖尿病专家门诊，建议住院治疗但患者不愿而只能门诊予以胰岛素联合治疗（四次注射方案），总量42U/d起始，具体：优泌林R 15U、15U、8U三餐前，优泌林N 4U睡前治疗，整体血糖控制较前改善。孕18+周始感胎动，行产前唐氏筛查等为低风险。孕24+周三级胎儿彩超检查未见发育异常，未遵医嘱测糖化血红蛋白。孕35周每周行NST检查均为有反应型。孕36周出现双侧足背及踝部轻度水肿，肝功能示总蛋白、白蛋白降低，糖化血红蛋白6.4%。孕期因工作和其他原因饮食、运动依从性很差，但坚持每日监测血糖及注射胰岛素，血糖控制孕早、中期尚可，晚期较为满意。本次入院前胰岛素总量56U/d，具体：优泌林R 27U、11U、12U三餐前，优泌林N 6U睡前。入院前1周双下肢水肿加重，延及小腿，尿常规无异常，因经济原因未住院。入院前一天产检，双下肢水肿严重，肿痛难忍，行走困难，无头痛、视物模糊等不适，血压正常，尿微量蛋白异常，于2014年9月17日收入院待产。,病例分析,个人史：无不良嗜好。婚姻史：26岁结婚，配偶体健。月经及生育史：平素月经规律，12岁初潮，6-7天/28-32天， 量中，无痛经史，G1P0家族史：否认家族糖尿病、高血压等病史。,病例分析,体格检查：T36.1，P80次/分，R20次/分，BP134/82mmHg（孕前血压114/69mmHg），身高160cm，体重64.8kg （孕前体重49kg）。心肺无殊，腹隆，宫高33cm，腹围94cm，EFW 3200kg，未及宫缩，胎心140次/分，LOA体位，先露部位衔接。双下肢水肿（+）。Bishop宫颈评分2分。,病例分析,入院辅助检查：入院后行血尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能、凝血功能、NST、B超、ECG。结果提示：尿蛋白2+；24h尿蛋白定量2158mg；TP 54.6g/L，ALB 28.9g/L，ALP 201U/L；余无异常。入院诊断：1. G1P0，宫内孕37+6周，LOA，单活胎，未临产2. 妊娠糖尿病3. 重度子痫前期。,病例分析,入院后主要治疗经过：请营养科会诊，予以糖尿病饮食配餐。继续胰岛素联合治疗（四次胰岛素治疗方案：优泌林R 27U、11U、12U三餐前，优泌林N 6U睡前，并行血糖监测。入院后血糖控制满意。予25%硫酸镁30g/d治疗解痉治疗一天后，水肿加重至+，颜面部明显水肿，并感轻微头晕，血压升高至161/97mmHg。决定以足月妊娠、重度子痫前期为指证在腰硬联合麻醉下行子宫下段剖宫产术终止妊娠。9月19日，手术当日早晨已禁食，故停用餐前短效胰岛素。测术前空腹血糖为3.6mmol/L，有轻微饥饿感，予以5%GS 500ml+普通胰岛素8U，静脉滴注。,病例分析,手术过程：935am入手术室，945am快速血糖仪测末梢血糖一次，为6.0mmol/L。术前麻醉准备顺利，1000am麻醉成功。1008am手术开始，1012am产一活女婴，重3110g，身长50cm，头围34cm。未发现畸形。Apgar评分，1分钟、5分钟均为10分。新生儿科医师在手术室现场协助产后新生儿处理。1033am手术结束，手术用时25分钟。术中出血200ml，输入林格氏液1000ml。术程顺利，术中生命体征平稳。术后血压113/70mmHg。,病例分析,术后处理：禁食6小时后改半流质饮食；预防感染、促宫缩及补液治疗；林可霉素0.6加入生理盐水250ml静滴 bid 2天；临时给予5% GS 500ml+缩宫素20U+普通胰岛素8U静滴；手术后禁食期间约每2小时监测末梢血糖一次，分别为6.8、7.5、8.6mmol/L。术后8小时许肠道通气，嘱半流质饮食并予以监测血糖。,病例分析,辅助检查糖化血红蛋白2014-3-6（停经66天）8.56%2014-9-2（停经35+5周）6.4%2010-9-17（停经37+6周）6.4%产前筛查无异常血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、B超、心电图无异常,病例分析,尿常规 24h尿蛋白定量2014-9-18（停经38周） 2158 mg2014-9-19（术后当日） 779 mg2014-9-20（术后第1天）1321 mg眼底检查2014-9-17（停经37+6周）：双眼视盘色桔、界清、无隆起，A/V=2:3，血管行径清，未见交叉压迫征。黄斑小血管未见明显弯曲，中心凹反光存。小瞳下后极部未见出血、渗出、网脱。提示：大致正常眼底像。,病例分析,病例分析,病例分析,术后第一天水肿即已基本消失，血压正常，24小时尿蛋白定量降至779mg，尿常规“KET+，PRO+”，电解质无异常。逐渐恢复正常饮食，术后母婴同室，考虑患者本人有强烈哺乳意愿，权衡妊娠高血压疾病转归情况以及妊娠糖尿病情况，同意试以半母乳喂养，并请营养科会诊调整哺乳期饮食热量为每日2200kcal/d左右，予以监测大轮廓血糖。同时调整胰岛素用量，考虑术后尚未完全规律饮食，产后试以27U/d起始，具体为：优泌林R 10U、6U、7U三餐前注射，优泌林N 4U睡前注射，并随饮食作相应调整。监测血糖第3天后发现早餐前、后血糖值较高，将早餐前优泌林R调整至16U后，早餐后血糖控制理想；关于早餐前空腹高血糖的控制，多次调整睡前优泌林N剂量作试验性治疗后，最终调整睡前优泌林N为12U后，全天血糖的到较满意控制。出院时胰岛素总量40U/d，具体为：优泌林R16U、5U、7U三餐前注射，优泌林N 12U睡前注射。术后第10天查肝肾功能、电解质等无异常，但仍有高血糖情况，予2014年9月30日出院并转为内分泌科随访。,病例分析,出院诊断：1. G1P1，宫内孕38+1周，LOA，女单活婴，剖宫产2. 妊娠糖尿病3. 重度子痫前期,目录,妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响妊娠糖尿病的胰岛素治疗病例分析妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据,一项多中心，随机对照研究显示治疗妊娠糖尿病能减少产妇和新生儿并发症,Landon MB et al. N Engl