关于胰岛素研发的(二)PPT课件

,KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999,各种胰岛素类似物间与IR和IGF-1R结合的比较,1,.,基础胰岛素类似物诺和平,2,.,中性澄清液PH=7.4,Capillarymembrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillaryblood,皮下组织,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,诺和平的长效作用机制,3,.,主要延迟作用六聚体自身聚合脂肪酸侧链与白蛋白结合,没有进一步的延迟作用与受体结合,次要延迟作用白蛋白结合缓冲吸收变异性,PetersonGEetal.CurrMedResOpin.2006;22(12):2613-9.,皮下组织沉积,血液循环,组织间液,诺和平长效机制通过与白蛋白结合延迟和缓冲作用,4,.,Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:2909Heiseetal.Diabetes2004;53:161420,诺和平的药效学作用曲线平稳，重复性好,5,.,HeiseTetal.Diabetes2004;53:161420.,p0.001forallcomparisonsofAUC,1型糖尿病患者中，地特胰岛素与甘精胰岛素和NPH相比，具有更小的个体内变异,6,.,人胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素发展史上的第三次革命？,口服胰岛素或者还有,7,.,非注射给药:口服胰岛素?,8,.,口服蛋白质和多肽类药物的挑战,被酸水解,粘液/粘膜/通透性/屏障,被酶降解,被粘液酶降解,被胰酶降解,pH变化,食物影响,通行时间,变异,吸收,9,.,胰岛素类似物对糜蛋白酶的蛋白分解的稳定性,HI,Analogue1,Analogue2,Analogue3,Time(min)at37,0,20,40,60,Intactinsulin(%),0,20,40,60,80,100,120,10,.,胰岛素分子中被酶降解的位点,抗蛋白水解酶的胰岛素类似物,11,.,葡萄糖介导的胰岛素,Boronatebindscarbohydrates/polyolswithmMaffinities,12,.,IR-A/IR-B特异性:组织选择性的胰岛素类似物?,IR-B是大鼠肝脏上主要的胰岛素受体异构体:,13,.,小结,人胰岛素解决了动物胰岛素的免疫原性问题：使之降低,胰岛素类似物更加模拟生理性胰岛素分泌，从而解决了外源性人胰岛素非正常生理性的问题,作为速效胰岛素类似物，诺和锐可餐前立即注射，进而带给患者更好地疗效及就餐方便性作为基础胰岛素类似物，诺和平更加理想，有效控制血糖的同时，安全性更高，包括低血糖降低及分子安全性,未来的胰岛素类似物将更加模拟生理，同时有望根本解决注射问题,14,.,内容,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,诺和诺德：质量的保证、一体化的服务,2,3,生产工艺的差异与临床优势,15,.,生物制剂非常复杂的生产过程，且每个过程都很独特,克隆进入DNA载体,大量发酵,下游,形成制剂,转染进入宿主细胞，表达,如酵母菌、大肠杆菌或哺乳动物细胞,同样的氨基酸可能是同样的基因序列,(也许)不同的DNA载体,不同的重组细胞系,不同的发酵过程,不同的纯化方案,不同的过程中控制,不同的制剂,16,.,生物药品复杂的生产过程会影响产品质量,RogerSD,MikhailA.JPharrmPharmaceutSci;2007;10(3):405-410,生物药品的生产过程非常复杂，需要上百步的分离纯化步骤,侧链的错误连接蛋白质链的错误折叠引起分子的三级、四级结构改变组成分子的氨基酸的氧化形式不同,生产过程的细小变化即可带来生物药品的分子结构改变,改变了原研产品的分子结构疗效及安全性不同：,宿主细胞及生产原料在产品中留下不同的杂质,与原研产品纯度不同免疫原性不同,因此生产出与原研产品完全一样的生物仿制品是不可能的,17,.,RogerSD,MikhailA.JPharrmPharmaceutSci;2007;10(3):405-410,使用完全不同的产品生产过程，生物仿制药物的生产厂商仅仅能够制造出与原产品“相似的”但并非完全一致的同分子结构产品,虽然在大小和结构上相似，但是两者在生物学活性上可能有着很大的不同,18,.,生物仿制品与化学仿制品差别较大,化学药品简单的化学成分简单的生产过程一致的、稳定的结构,生物原研药品大分子、活体产生、复杂复杂的生产过程生产过程影响分子结构及生物学活性,复制,化学仿制品完全相同完全相同的生物学活性主要的问题是如何进入血循环药代动力学研究即可审批,生物仿制品相似，但不完全相同生物学活性不确定问题在于进入血循环后会发挥何种作用(疗效？副作用？)药代动力学研究解决不了该问题,MichaNowicki.KidneyBloodPressRes2007;30:267272,19,.,EMEA强调了生产过程的重要性,EMEA.Guidelinessimilarbiologicalmedicinalproducts.http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdfoneuropa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf,考虑到生物仿制药物是完全不同于原研药物的事实“应当认识到，从定义上来讲，生物仿制药物并不是原研专利药物，因为不同厂家生产的生物仿制药之间或与原研药之间仍存在微小的差别，这些差别也许要经过更多的使用经验后才会变得明显”,20,.,对于结构更加复杂的具有潜在免疫安全问题的蛋白质分子来说，患者及医生应当意识到具有相似组成的蛋白质分子也许实际上是不可互换的，这一点非常重要。,/cder/news/biosimilars.htm,尽管有着相似的分子结构，不同的大分子蛋白质产品在人体中有着不同的作用，由一种替换为另一种可能导致严重的健康问题，如产生病理免疫反应,美国FDA认识到生物仿制药物问题的严重性,21,.,欧洲至今没有批复任何人胰岛素生物仿制品,Source:EuropeanPublicAssessmentReport,注：目前欧洲仅上市原研胰岛素产品诺和灵及优泌林,22,.,未批复Marvel胰岛素的原因：中效和预混的药效动力学出现偏差,Source:EuropeanPublicAssessmentReport,用批间变异性可解释这一显著的差异批间变异大导致临床使用的安全性问题,23,.,RogerSD,MikhailA.JPharrmPharmaceutSci;2007;10(3):405-410,生产工艺的差异与临床优势密切相关,生物仿制药应用不同的生产过程，其质量、安全性、有效性与原研产品有很大不同,患者由一种生物制品转为使用另外一种相似的但并非“完全一致”的生物制品可能会产生严重后果，医生在考虑处方生物仿制品或用生物仿制品替换原研药品时一定要慎重,小结,24,.,内容,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,诺和诺德：质量的保证、一体化的服务,2,3,生产工艺的差异与临床优势,25,.,促成了“诺德”和“诺和”两家胰岛素制造企业的诞生。在此后65年这两家公司公司一直运用国际最前沿的生物研究方法，不断推陈出新，双双成为这一领域的先驱。1989年，“诺德”和“诺和”两家公司决定合并重组，成立了诺和诺德公司,胰岛素的诞生：促成诺和诺德公司成立,26,.,诺和诺德：有着超过85年的生产高品质胰岛素的经验,在糖尿病治疗及胰岛素治疗创新方面起着领袖作用,在世界范围内，有着超过85年的生产高品质胰岛素的优良记录,唯一拥有全线胰岛素及胰岛素类似物产品的公司，提供最全面的产品和服务,符合美国FDA及欧盟EMEA等国际组织要求的完全自动化的胰岛素及注射装置生产厂,在胰岛素注射系统方面处于领先地位,27,.,诺和诺德的胰岛素产品：具有丰富的临床使用经验及高品质研究,2008IMSData.,在糖尿病领域投入最多的研究资金,丰富的临床经验积累：上千篇已发表的中英文文献、数百个临床研究中成千上万的患者在使用,广泛的使用人群：,全世界每秒钟都有一个患者使用诺和诺德公司生产的胰岛素诺和灵进入中国16年来，超过76%接受人胰岛素治疗的糖尿病患者每天信赖诺和灵,高品质的注射装置：诺和笔4品质卓越、易学易用，更好的帮助糖尿病患者获得高品质的生活,28,.,诺和诺德为糖尿病患者提供全线产品,29,.,支持政府关注糖尿病,中国在行动糖尿病国际论坛2009北京卫生部、世界糖尿病基金会主办，诺和诺德支持旨在通过社会各界的共同努力，提高公众对糖尿病的意识，积极采取有效应对措施，减少糖尿病等慢性病带来的社会危害600位来自卫生行政部门、相关部委、国际机构和疾病预防控制中心、综合医院、行业学会、科研院所的代表参加了此次论坛,“改变糖尿病风向标”活动已在领导者论坛正式启动2010年登陆全国将致力于改变中国糖尿病现状,30,.,协助医护人员提高医疗水平,独家连续成功举办10届诺和诺德糖尿病论坛（NNDU）社区医院一体化项目合作方：卫生部、世界糖尿病基金会护士与药剂师培训项目护士83个课程、全国26个大中城市药师剂32个课程,31,.,2008-2010年“改变糖尿病”中国大巴车项目驶进全国60余个大中城市提供专业的糖尿病信息网络平台唯一一个公司运作的专业平台贴近糖尿病患者生活诺和关怀俱乐部：专业全面的会员服务,精心服务于糖尿病患者,32,.,总结,经过100多年来的科学发展，胰岛素治疗糖尿病进入胰岛