阿帕替尼在肺癌领域的研究探索PPT课件

.,阿帕替尼在肺癌领域的探索现状,目,录,03,阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究,肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞,抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法,抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因“肿瘤血管正常化”理论,使用抗血管生成药物，可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，使肿瘤的微环境也趋向正常，从而使得化疗药物更好的输送至肿瘤组织内，提高组织内的化疗药物浓度。,RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605622；ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121,正常的血管,异常的血管,正常化的血管,抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因化疗间隙刹车假说,HudisCA.Oncology(WillistonPark).2005;19(4suppl3):26-31.,化疗的21天周期，肿瘤细胞可能在治疗的间隙期恢复快速增殖。而化疗+抗血管生成治疗，抗血管生成阻断肿瘤细胞养分供应，减缓肿瘤细胞在治疗间隙期的增殖速度，从而使得下一周期的化疗药物发挥更大细胞毒作用,抗血管生成药物在NSCLC的获批情况均为联合化疗方案,SearchingDate:June5rd,2017,肺癌抗血管生成药物国际研究现状,国内肺癌抗血管生成药物研究现状,SearchingDate:June5rd,2017,阿帕替尼显著提高阿霉素在ABCB1耐药的K562/ADR裸鼠异种移植瘤模型中的药效,阿帕替尼显著提高紫杉醇在ABCB1耐药的KBv200细胞裸鼠异种移植瘤模型中的药效,阿帕替尼与紫杉醇联用比单药治疗疗效更优,阿帕替尼与阿霉素联用比单药治疗疗效更优,动物水平基础研究阿帕替尼显著提高裸鼠模型中化疗药物的抗肿瘤活性,FuLWetal,CancerRes;70(20);798191FuLWetal,BiochemicalPharmacology83(2012)586597,阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐药细胞移植裸鼠体内的疗效,FuLWetal,CancerRes;70(20);798191,细胞水平基础研究阿帕替尼逆转多药耐药的机制,ABC转运蛋白与ATP结合，将细胞毒药物外排至细胞外,阿帕替尼竞争性结合ABC转运蛋白的ATP结合位点，抑制外排作用，维持细胞内化疗药物浓度,ABCB1过表达的细胞,ABCG2过表达的细胞,*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数,阿帕替尼逆转ABC转运蛋白介导的多药耐药,FuLWetal,CancerRes;70(20);798191,随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大,研究内容,研究者,肺癌干细胞的分离和富集阿帕替尼对肺癌干细胞生长的影响阿帕替尼对肺癌干细胞生物标志物水平及信号通路的影响阿帕替尼对肺癌干细胞增殖蛋白、凋亡蛋白表达的影响,研究目的,基于肿瘤干细胞在肿瘤发展、侵袭转移、耐药和复发过程中的决定性作用，本研究拟采用非小细胞肺癌干细胞无血清悬浮培养克隆成球的体外模型，探讨阿帕替尼对非小细胞肺癌干细胞活性、分子标志物、信号通路的作用及机制,阿帕替尼对肺癌干细胞的作用研究,南京医科大学钟才云教授,2016WCLCAnnualMeeting,阿帕替尼对肺癌干细胞活性具有明显抑制作用,Apatinib剂量依赖性地显著减少A549和H1299肺癌干细胞分子标志物的表达水平。,Apatinib剂量依赖性地显著减少无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞增殖蛋白的表达。,Apatinib剂量依赖性地显著增加无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞凋亡蛋白水平。,Apatinib剂量依赖性地显著降低A549和H1299肺癌干细胞中VEGFR2、P-gp和ABCG2的表达水平。,蛋白水平基础研究,2016WCLCAnnualMeeting,细胞水平基础研究阿帕替尼联合多西他赛的细胞药代动力学研究,研究名称：阿帕替尼与多西他赛联合治疗NSCLC移植瘤小鼠及药代的物质基础研究目的：探索阿帕替尼联合多西他赛在NSCLCCDX模型中的药效及药代的物质基础研究者：中国药科大学王广基院士研究设计：,实验模型,实验指标,NSCLC细胞A549移植瘤小鼠,阿帕替尼对多西他赛分布的影响多药耐药转运蛋白的表达阿帕替尼对多西他赛的外排及亚细胞分布的影响,实验药物,阿帕替尼多西他赛,2017ASCOAnnualMeetinge14069,多西他赛血药浓度及各组织浓度（单用、合用方案一及合用方案二）给药后30min采样,肿瘤组织中耐药相关的外排转运体P-gp/BCRP/MRP2的基因表达动物水平上，阿帕替尼能够显著增加多西他赛的瘤内浓度，并抑制肿瘤组织中多西他赛诱导的耐药转运体的基因表达。,经典药代动力学,2017ASCOAnnualMeetinge14069,细胞水平上，阿帕替尼是对外排转运体P-gp的抑制剂，能够显著提高多西他赛在肺癌细胞内的浓度，特别在多西他赛耐药的肺癌细胞上作用显著。,在A549和A549耐药的肺癌细胞上考察阿帕替尼对多西他赛胞内蓄积的影响,A549细胞,多西他赛耐药A549细胞,L/M/Hdose:1/3/9M,精准细胞药代动力学,2017ASCOAnnualMeetinge14069,细胞水平基础研究阿帕替尼联合化疗药在NSCLC的基础研究,研究题目：探索阿帕替尼联合化疗药在NSCLCA549细胞系和斑马鱼移植瘤模型中的疗效及可能的机制主要研究者：瑞金医院高蓓莉教授研究设计：,实验模型,实验指标,NSCLCA549细胞株斑马鱼移植瘤模型,不同浓度下阿帕替尼联合细胞毒药物（吉西他滨、紫杉醇、培美曲赛）在A549细胞系中的相互作用关系,阿帕替尼与细胞毒药物(培美曲赛)的MNLC(最大非致死浓度)和LC50(半致死浓度)；阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼动物模型中抑制血管生成的疗效阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼移植瘤模型的抗肿瘤作用,实验药物,阿帕替尼培美曲赛吉西他滨紫杉醇,2017AACRAnnualMeetingNO.1818,阿帕替尼显著抑制新生血管形成,2017AACRAnnualMeetingNO.1818,阿帕替尼联合化疗在A549细胞系中显示协同作用,对比其余联合方式，阿帕替尼联合培美曲赛在浓度比例为3/5A+2/5B3(CI=0.42)的方案下，获得最佳抗肿瘤疗效,2017AACRAnnualMeetingNO.1818,细胞水平基础研究阿帕替尼增强吉非替尼对NSCLC的抗肿瘤活性,研究名称：阿帕替尼增强吉非替尼对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性研究目的：探索阿帕替尼联合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的机制研究单位：北京大学附属第三医院研究者：梁莉教授研究设计：,实验模型,实验指标,4种NSCLC细胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975细胞（人肺腺癌吉非替尼耐药细胞株）移植瘤模型,阿帕替尼、吉非替尼单药的IC50阿帕替尼与吉非替尼联合的IC50阿帕替尼联合吉非替尼的体内药效关键蛋白的表达,实验药物,阿帕替尼吉非替尼,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,阿帕替尼、吉非替尼单药及联合方案在4种NSCLC细胞株的IC50,21外显子突变+T790M突变,19外显子缺失EGFR敏感型,19外显子缺失EGFR不敏感型,研究结果显示，联合方案在EGFR敏感型细胞株的IC50值均较低,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,关键蛋白的表达（H1975细胞移植瘤小鼠）,与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表达显著降低CD31的表达增加说明抗血管生成作用增强,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,Ki-67与PCNA的表达检测结果,与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著降低Ki-67与PCNA蛋白的表达,Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关，作为细胞增殖的考察指标；PCNA是ProliferatingCellNuclearAntigen的简称，指增殖细胞核抗原，是一种分子量为36KD的蛋白质，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反映细胞增殖状态的指标。,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,阿帕替尼吉非替尼抗肿瘤药效研究结果（H1975细胞移植瘤小鼠）,与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著抑制肿瘤生长联合使用并不影响裸鼠的体重(P0.05),50mg/kg,50mg/kg,50mg/kg,50mg/kg,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,50mg/kg,50mg/kg,50mg/kg,50mg/kg,P=0.016vsapatinibP=0.007vsgefitinib,阿帕替尼抑制KIF5B-RET融合激酶,Oncotarget2016Aug1.doi:10.18632/oncotarget.10985,KIF5B-RET转染的细胞迁移和侵袭能力强，阿帕替尼抑制RET/Src信号通路，从而抑制转移和侵袭，支持了阿帕替尼在治疗KIF5B-RET驱动的肿瘤中潜在的作用。,目,录,03,阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究,阿帕替尼期临床研究,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究,期的临床研究设计,耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量,药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征,实体瘤患者单次给药多次给药进食影响,健康受试者单次给药代谢、排泄,期耐受性研究确定阿帕替尼的最大耐受剂量为850mg,DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.,起始剂量,改良Fibonacci法,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,癌种差异：胃癌850mg首剂量和28天剂量，暴露剂量显著低于其他癌种500mg,性别差异：女性AUC较男性高1.96倍,II期研究证实：乳腺癌患者适合的剂量是500mg,阿帕替尼肺癌PhaseII试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性等,阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,随机,阿帕替尼750mgPOQD(N=91),2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,阿帕替尼组较对照组显著延长无进展生存期至4.7个月，降低疾病进展风险72.2%,研究结果：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,降低疾病进展风险72.2%,次要研究终点：疗效指标,*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。,2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,发生率10%的不良事件汇总,阿帕替尼治疗晚期肺癌II期研究的安全性数据,2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,阿帕替尼NSCLCII期研究成果入选2012ASCO,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位：全国52家单位,主要入选标准年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0-1肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）(n=278),阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,(n=417),2:1RANDOMIZATION,阿帕替尼注册临床III期研究,主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间DOR，探索性分子标志物,目,录,03,阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究,研究题目：阿帕替尼治疗多线治疗失败后的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性研究研究性质：单中心、单臂、II期临床研究主要终点：ORR次要终点：PFS、DCR、OS，安全性研究者：上海市肺科医院周彩存教授,阿帕替尼在多线治疗失败的NSCLC的探索研究,死亡,随访,*治疗2例后改为500mg,40%的患者为四线-十二线,阿帕替尼给药后肿瘤病灶缩小比例图,病灶直径长变化比例,*无法评价：1例于用药15日后失访脱落，1例临床进展数据截至2016年10月16日,阿帕替尼给药后PFS和OS,阿帕替尼肺癌期结果：4.7vs1.9月,数据截至2017年9月6日,阿帕替尼肺癌期研究结果未随访OS安罗替尼肺癌III期研究中位OS为9.63月,安全性分析（n=40）,高血压、蛋白尿、手足皮肤反应以及口腔黏膜溃疡仍然是最常见的不良反应常见的3级不良反应为高血压、血小板减少和手足皮肤反应,数据截至2017年9月6日,进展后继续服药患者仍可获益,29例已进展病人中有9例进展后仍继续服药9例进展后继续服药患者2人死亡，1人PD20例进展后未继续用药的病人中7例已死亡,数据截至2016年10月16日,PS评分低的患者获益更明显,PS1,PS2,数据截至2016年10月16日,2016WCLC，2017WCLC连续两年报道,研究题目：阿帕替尼挽救治疗晚期NSCLC患者的研究研究性质：单中心、单臂、回顾性研究牵头单位：南京军区总医院主要研究者：宋勇教授研究设计：,阿帕替尼挽救治疗晚期NSCLC患者的研究,观察二线或三线治疗失败的NSCLC患者（N=72）,疾病进展或符合终止标准,阿帕替尼750mgqd,2017WCLCabstract#8285,研究结果,2014年3月至2016年3月，共观察72例患者72例患者可进行有效性评估，ORR=13.89%，DCR=83.33%，mPFS=4.8个月AE发生率=83.33%，3级及以上AE发生率=30.55%,2017WCLCannualmeeting#8285,Studyontheeffectofapatinibsalvagetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerZhenwuXu1,ChunweiXu1,WenxianWang2,QianXu3,WuZhuang1,ZhengboSong2,YoucaiZhu4,MingweiShi5,GangChen1,MeiyuFang2,TangfengLv6,YongSong61FujianCancerHospital,2ZhejiangCancerHospital,3FujianUnionHospitalAffiliatedFujianMedicalUniver4ZhejiangRongjunHospital,5ChineseAcademyofSciencesCancerHospital6JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolCorrespondenceto:MeiyuFang,M.D.2)服用EGFR-TKI超过6个月者;3)影像学显示进展者;4)血小板、肝肾功能正常者；5)无尿蛋白者；,肺癌二线探索：EGFRTKI耐药后联合阿帕替尼,疾病进展/死亡/不可耐受毒性,阿帕替尼250mg联合EGFRTKI治疗,主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，DCR，ORR，安全性,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,患者基线特征,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）,埃克替尼+阿帕替尼厄洛替尼+阿帕替尼吉非替尼+阿帕替尼,肿瘤体积变化图4例患者PR，其余10例为SDORR:28.6，DCR:100,*已入组的16例患者中，有2例分别在第4天和第10天由于不良反应而停止用药，由于用药时间过短，不纳入疗效分析的范围。,研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）,中位PFS为4.6月,OS尚在随访过程中,肿瘤体积变化趋势图部分患者联合阿帕替尼后，在较短时间内（1个月内）即发生肿瘤体积缩小，疗效显著。,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,研究结果-安全性数据,主要的不良事件集中在高血压、乏力、手足皮肤反应以及腹泻高血压可通过降压药物得到控制无4级或以上严重不良反应,已入组的16例患者均可进行安全性评价,EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192,研究性质：单臂、单中心、回顾性临床研究研究目的：观察埃克替尼耐药后，埃克替尼联合阿帕替尼治疗的疗效与安全性研究单位：中国医学科学院肿瘤医院主要研究者：石远凯教授许建萍教授,入组标准：1）晚期NSCLC；2）服用埃克替尼，影像学显示进展者;3)血小板、肝肾功能正常者,肺癌二线探索：埃克替尼耐药后联合阿帕替尼,观察疗效与安全性,阿帕替尼500mgqd联合埃克替尼125mgtid,数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562,主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS和OS、安全性,N=27,患者基线特征,数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562,研究结果-疗效,全部患者的中位PFS为5.33月,二线患者的中位PFS尚未达到三线及以上患者的中位PFS为5.33月,埃克替尼单药治疗在6个月内发生疾病进展的患者的中位PFS为7.37月埃克替尼单药治疗在6个月以上发生疾病进展的患者的中位PFS为2.60月,数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562,研究结果-安全性数据,主要的不良事件集中在高血压、乏力等全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件,数据统计截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562,阿帕替尼治疗晚期SCLC研究探索,阿帕替尼治疗既往接受二线或二线以上化疗失败的广泛期小细胞肺癌研究,浙江省肿瘤医院洪卫教授,单中心、单臂临床研究,研究名称：,研究者一：,研究设计：,研究性质：,2016WCLCabstractP1.07.053,研究者二：,中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授,mPFS：4.01月,阿帕替尼肺癌期结果：4.7vs1.9月,洪卫教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效,2016WCLCabstractP1.07.053,病灶直径长变化比例,ORR18.18%DCR81.81%,刘雨桃教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效,2016年11月10日至2017年6月18日，共入组10例患者10例患者均可进行有效性评估，第一周期末首次疗效评价：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD,第一周期末疗效评价患者靶病灶变化情况,2017WCLCannualmeeting,研究名称：阿帕替尼治疗二线治疗失败晚期肺鳞癌的探索性研究研究性质：单臂、开放、多中心、探索性研究主要研究者：安徽胸科医院史清明教授研究设计：,阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌的探索研究,主要终点：PFS次要终点：OS，DCR，ORR，QoL，安全性,至少接受过一次两药含铂方案化疗失败的肺鳞癌患者，至少具有一个可测量病灶（N=30）,PD不可耐受毒性患者要求停药,阿帕替尼，250-500mg/天，连续服用；替吉奥60mg/m2/天，连续服14天，休7天,2017WCLCannualmeeting,阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC的探索研究,研究名称：阿帕替尼单药治疗化疗或其它靶向药物治疗失败晚期NSCLC的前瞻性研究研究性质：单臂、单中心、前瞻性临床研究研究目的：观察阿帕替尼单药治疗化疗或其它靶向药物治疗失败晚期NSCLC的疗效与安全性研究单位：中山大学肿瘤防治中心主要研究者：王思愚教授研究设计：,N=33,2017ASCOannualmeetingabstract,研究结果（mPFS和安全性）,2017ASCOannualmeetingabstrac