淋巴瘤的诊断和治疗-姜文奇-20070319-R3ppt课件

恶性淋巴瘤的诊断和治疗,中山大学肿瘤医院内科姜文奇,28.04.2020,.,2,恶性淋巴瘤,一、概论二、病因学三、病理及分类四、临床表现五、诊断、鉴别诊断六、临床分期七、治疗,一、概论,恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤，是造血系统恶性疾病之一，分为两大类：1、霍奇金淋巴瘤（HodgkinsLymphoma，HL）2、非霍奇金淋巴瘤（Non-HodgkinsLymphoma，NHL）,(一)流行病学概况,在我国常见恶性肿瘤中占第八位。每年发病24/10万人口。85%90%发病年龄大于16岁，发病年龄有两个高峰，2030和60岁左右。男女之比为2.423.7:1。我国淋巴瘤发病年龄较年青,NHL多于HD，且高度恶性比例高。,（二）恶性淋巴瘤的病因学,1、病毒感染人类Burkitt淋巴瘤与EB病毒的感染有关人类周围型T细胞型淋巴瘤与HTLV-1感染相关2、免疫抑制器官移植、自身免疫性疾病3、环境因素电离辐射、临床上曾接受放射及化学治疗病人。4、其他,二、恶性淋巴瘤的病理分类Histologicalclassificationoflymphomas,（一）霍奇金淋巴瘤的病理分类,（一）HL的病理特点,霍奇金淋巴瘤组织学特点为细胞成分极为复杂，包括肿瘤细胞及各种炎症细胞。具有诊断意义的巨细胞双核者称Reed-Sternberg氏（R-S）细胞,也称镜影细胞，即HL真正的肿瘤细胞，有证据表明90以上的RS细胞来源于B细胞。单个核者，称为霍奇金细胞。RS细胞所占的比例不到1，其余细胞都是免疫相关细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞。,（一）霍奇金淋巴瘤病理分类（Rye）,病理组织学分为四类：（1）淋巴细胞为主型（LP）-预后好（2）结节硬化型（NS）-预后较好（3）混合细胞型（MC）-预后较差（4）淋巴细胞消减型（LD）-预后差,（二）霍奇金氏淋巴瘤病理学分类（WHO）,WHO（2001）病理组织学分类：结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞经典的霍奇金淋巴瘤混合细胞型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤,（二）NHL的病理分类,1.NHL工作分类(1982),中度恶性,低度恶性,高度恶性,A。小淋巴细胞,B。滤泡性小核裂细胞,C。滤泡性大小细胞混合,D。滤泡性大细胞,E。弥漫性小核裂细胞,F。弥漫性大小细胞混合,G。弥漫性大细胞,H。疫母细胞型,I。淋巴母细胞淋巴瘤,J。小无裂细胞型：伯基特淋巴瘤,K。其它淋巴瘤,2、修订的欧美淋巴瘤分类（REAL分类）根据形态学特征、免疫表型和/分化阶段、遗传学和临床特点B细胞肿瘤前B细胞肿瘤外周B细胞肿瘤（又分为11种亚型）T细胞和NK细胞肿瘤前T细胞肿瘤外周T细胞和NK细胞肿瘤（又分为10种亚型）霍奇金淋巴瘤淋巴细胞为主型（结节型+/-弥漫型）结节硬化型混合细胞型淋巴细胞衰减型暂定型：富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤,3、WHO淋巴类肿瘤的分类（1）,B细胞肿瘤1、前B细胞肿瘤（1）前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2、外周B细胞肿瘤（1）B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（2）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤）（3）套细胞淋巴瘤（4）滤泡性淋巴瘤（I、II、III级）（5）边缘带B细胞淋巴瘤A：结外（低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤）B：结内（单核样细胞B细胞淋巴瘤）（6）脾边缘带B细胞淋巴瘤（外周循环中的绒毛状淋巴细胞）（7）毛细胞白细胞（8）浆细胞瘤/骨髓瘤（9）弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤（亚型：原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤）（10）伯基特淋巴瘤/白血病（11）血管内大B细胞淋巴瘤（12）原发渗液性淋巴瘤,T细胞和NK细胞肿瘤,1、前T细胞肿瘤（1）前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（2）NK母细胞淋巴瘤2、外周T细胞和NK细胞肿瘤（1）T细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病（2）大颗粒淋巴细胞白血病A：T细胞型B：NK细胞型（3）蕈样霉菌病/Sezary症候群（4）外周T细胞淋巴瘤、非特异型（暂定细胞类型：中等大细胞型、中与大细胞混合型、大细胞型：暂定亚型：皮下泛T淋巴细胞瘤、肝脾型T细胞淋巴瘤）（5）血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤（6）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（7）肠T细胞淋巴瘤（有/无肠病）（8）成人T细胞淋巴瘤/白血病HTLV（+）（9）间变性大细胞淋巴瘤（T和未定型）（10）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（11）肝脾T细胞淋巴瘤,3、WHO淋巴类肿瘤的分类（2）,NHL的各亚型：按发生频率排列（全球9个医学中心，1400例）,弥漫性大细胞型（B）31%滤泡性淋巴瘤22%边缘带，结外（MALT）8%周围性T细胞型7%小淋细胞（B）型7%外套细胞型6%原发纵隔大B细胞2%间变性大细胞淋巴瘤2%Burkitt-likeB细胞2%边缘带Nodal2%T细胞淋巴母细胞型2%淋巴浆细胞型1%Burkitt型38，不规则热型，或特征性周期热型-回归热盗汗体重下降（无特殊原因半年内体重减轻10以上）有三种全身症状之一者被定为有B症状。,三、恶性淋巴瘤的临床表现,28.04.2020,.,42,2、实验室检查（1）血液学改变HD常有中度贫血；NHL也常有贫血，可发生自身溶血性贫血（Coombs试验阳性）。骨髓侵犯常见。末梢血可出现白血病血像。与急淋白血病很难鉴别。（2）血液生化常有血钙增高、血磷降低、血清碱性磷酸酶增高、乳酸脱氢酶增高、2微球蛋白增高等,三、恶性淋巴瘤的临床表现,四、恶性淋巴瘤的诊断,1）淋巴组织活检诊断恶性淋巴瘤组织形态学依据：淋巴结正常结构破坏。淋巴结包膜浸润。细胞呈异型性。,四、恶性淋巴瘤的诊断,）详细采集病史特别注意有无B症状。）仔细全面的体格检查）实验室检查：血常规、血沉、血清碱性磷酸酶、肝肾功能乳酸脱氢酶、2微球蛋白等,5）骨髓穿刺或活检6）影像学检查：胸部正侧位X线检查，腹部B超检查胸、腹和盆腔CT骨同位素扫描PET-CT,四、恶性淋巴瘤的诊断和鉴别,浅表淋巴结肿大：须与淋巴结的非特异性感染或病毒感染、转移癌、传染性单核细胞增多症等鉴别。凡直径1cm的淋巴结肿大且观察6周以上仍不消退者，均应作活检。纵隔及肺门肿块：常须与肺癌、结节病等鉴别。一般来说，淋巴瘤的肿块可以较大、发展较快，有时为多发性或双侧性，上腔静脉压迫症状往往不及中央型肺癌明显，支气管镜检及肺门纵隔区切层照相有利于两者的鉴别。以发热为主要表现：确诊比较困难，疑为恶性淋巴瘤时，可考虑作胸腹部CT检查以发现纵隔及腹膜后病变。,五、恶性淋巴瘤的鉴别诊断,28.04.2020,.,48,四、恶性淋巴瘤的诊断,1）淋巴组织活检诊断恶性淋巴瘤组织形态学依据：淋巴结正常结构破坏。淋巴结包膜浸润。细胞呈异型性。,病理学特点：疾病单元单一疾病一组疾病瘤细胞R-S细胞各类各阶段淋巴、组织细胞反应性成分较多较少临床特点：首发表现常为淋巴结肿大常有结外病变发展速度较慢除低度恶性外，均较快扩展方式淋巴道向邻近淋巴道/血道向邻近或淋巴结扩散远处组织扩散侵犯范围常局限于淋巴结侵犯较广B症状30%-35%10%-15%,两种类型淋巴瘤的比较,HDNHL,HDNHL受侵部位：咽淋巴环很少多见结外病变较少，发生较晚较多，发生较早纵隔较多较少（除淋巴母外）对治疗反应比较恒定差异大放疗后失败邻近区域再发远处播散预后较好视恶性程度而异,两种类型淋巴瘤的比较（续）,六、临床分期和预后判断,AnnArbor-Cotswolds分期NHL的国际预后指数（IPI）,AnnArbor分期系统（1971）,分期侵犯范围I侵犯单个淋巴结区域（I）或单个结外部位（IE）。II侵犯2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧（II）,或除此之外，并有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE）。III膈肌上下淋巴结区域均有侵犯（III），可伴有局限性结外器官侵犯（IIIE）或伴有脾侵犯（IIIS）或两者均受侵犯（ES）。IV弥漫性，播散性结外器官或组织侵犯，不论有无淋巴结侵犯。A：无B症状B：有B症状（发热38、盗汗、6个月内体重减轻超过10%以上,无其他可解释的原因）E：一邻近于淋巴结区的结外器官X：有巨大肿块（BulkyDisease），指在T5-6水平上纵隔肿块超过1/3胸径或肿瘤直径超过10cm。,AnnArbor-Cotswolds分期分期侵犯范围侵犯单个淋巴结区或结外淋巴组织（脾、韦氏环、胸腺）侵犯隔肌一侧的两个或两个以上淋巴结区,侵犯隔肌两侧的淋巴结区或淋巴组织1：腹部病变限于脾门、肝门或腹腔淋巴结2：有腹主动脉旁、肠系膜及髂淋巴结受侵侵犯淋巴结以外的器官或组织A：无症状B：无其他解释的发热、盗汗、体重下降X：巨块病变：LN10cm；胸腔1/3E：局限性孤立的结外器官和部位病变,国际淋巴瘤临床预后预测指标(IPI)（InternationalPrognosisIndex）,淋巴瘤国际预后指数（IPI）,A年龄60yrs.P一般情况1LLDH正常E结外侵犯1S分期II按积分高低分组低危组:积分0-1低中危组:积分2中高危组:积分3高危组:积分4-5,国际预后指数(IPI)的意义,预后指数为治疗进展型NHL的病人选择治疗提供了有益的临床指导，筛出什么样的病人需要强烈的治疗低危组的病例，常规的含蒽环类方案(CHOP)可以获取很好的疗效对于中高危、高危组的病例，常规的治疗方案疗效较差，值得临床探索更为强烈的治疗方案IPI对预测低度恶性淋巴瘤（FLIPI）、套细胞淋巴瘤病人的疗效和预后也有一定价值,NHL免疫表型特征,B细胞抗原CD19,CD20,CD22T细胞抗原CD2,CD3,CD4,CD7,CD8间变性大细胞淋巴瘤CD30+(Ki-1抗原)小淋巴细胞淋巴瘤CD5+,CD10-,CD23+,B细胞抗原（B细胞慢性淋巴细胞白血病）滤泡淋巴瘤CD5-,CD10+,CD23,CD43-,B细胞抗原边缘带细胞淋巴瘤CD5-,CD10-,CD23-,B细胞抗原套细胞淋巴瘤CD5+,CD10,CD23-,CD43+,B细胞抗原,淋巴瘤类型CD抗原特征,NHL细胞遗传学异常,病理分类染色体易位癌基因基因产物,滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)BCL2BCL2,淋巴浆细胞淋巴瘤t(9;14)(p13;q32)PAX5,套细胞淋巴瘤t(11;14)(q13;q32)BCL1CyclinD1,结外粘膜相关淋巴瘤t(11;18)(q21;q21)，API2,MLTt(1;14)(p22;q32)BCL10,弥漫性大B细胞淋巴t(11;14)(q13;q32),BCL6BCL6和3q27相关易位,Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32),c-mycc-myct(8;22)(q24;q11),t(2;8)(p12;q24),骨髓瘤t(6;14)(p25;q32)MUM1,T淋巴母细胞淋巴瘤t(1;14)(p32-34;q11)TAL1,恶性淋巴瘤的治疗,目前恶性淋巴瘤的治愈率（2001年）,100%,50%,LG-NHLIII/IV期,HDIII/IV期I/H-NHLIII/IV期,HDI/II期I/HNHLI期,28.04.2020,.,62,霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗,28.04.2020,.,63,恶性淋巴瘤的治疗,霍奇金病治疗的基本原则：（1）联合化疗为主。（2）化疗后，对巨大瘤块部位或残留病灶加局部侵犯野放疗（2030Gy)。（3）首选ABVD方案。（4）化疗46个疗程。,28.04.2020,.,64,何杰金淋巴瘤的预后不良因素,年龄50岁巨大肿块血沉升高B症状淋巴结区受犯部位4个区域,28.04.2020,.,65,何杰金淋巴瘤治疗规范,分组分期治疗建议,晚期HD临床III-IV期6-8周期化疗+放疗(20-36Gy)大肿块或残存肿瘤时做放疗,*无预后不良因素的IA期LPHD病例*化疗方案可选择如下：ABVD,EBVP,StanfordV,MOPP/ABV,ChlVPP/EVA或BEACOPPescalated,预后良好早期HD临床I-II期，扩大野照射(30-36Gy)*或3-4周期无预后不良因素化疗*+受累野照射(20-36Gy),预后不良早期HD临床I-II期，4-6周期化疗+受累野照射有预后不良因素(20-40Gy),28.04.2020,.,66,复发或难治的霍奇金淋巴瘤的治疗,1）经标准化疗方案，首次治疗不能获完全缓解者（难治性HL）这类患者预后最差，可继续采用非交叉耐药方案和/或残留病灶部位给予局部侵犯野放疗。有条件者加用自体造血干细胞支持下的强烈化疗2）化疗完全缓解后1年内复发应改换非交叉耐药的化疗方案1年内复发再次化疗仍敏感者（CR2）可以考虑加用自体造血干细胞移植支持下大剂量化疗3）化疗结束1年以后才复发可再使用原化疗方案化疗或改换非交叉耐药的化疗方案，仍有很大希望获得第二次缓解及长期生存。4）单用放疗后复发的霍奇金淋巴瘤可采用标准的MOPP或ABVD方案的化疗，约50%-80%可望获得缓解及长期存活。,28.04.2020,.,67,何杰金淋巴瘤治疗后的远期毒性,1）第二种恶性肿瘤：用MOPP方案治愈的霍奇金淋巴瘤患者，特别是联合大面积放射治疗者，发生第二种恶性肿瘤的可能性约为10%。目前多推荐ABVD方案为霍奇金淋巴瘤治疗的一线方案。2）性腺功能障碍：男性患者治疗后出现精子缺乏，女性病人表现为闭经。ABVD方案治疗后性腺功能障碍较轻，多可恢复。3）其他：包括甲状腺功能低下、心肌病、缺血性心脏病等。博莱霉素可致肺纤维化，并用胸部放疗者尤为明显。儿童患者放疗后可能影响局部肌群或骨骼发育障碍。,28.04.2020,.,68,霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案,1）ABVD方案2）MOPP方案3）MOPP/ABV杂交方案4）BEACOPP方案,28.04.2020,.,69,霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案,ABVD方案ADR25mg/m2iv第1、14天BLMI0mgm2iv第1、14天VLB6mgm2iv第1、14天DTIC375mg/m2iv第1、14天每28天一疗程，共用46疗程,28.04.2020,.,70,霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案,MOPP方案HN26mgm2iv第1、8天VCR1.4mgm2iv第1、8天PCB100mgm2P0第114天Pred40mgm2P0第114天每28天一疗程，共用6疗程,28.04.2020,.,71,非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗,28.04.2020,.,72,NHL的诊断和治疗基本原则应当根据形态学特征、免疫表型、遗传学和临床特征等综合资料诊断每种疾病必须根据准确的病理分类、分析预后因素和患者的不同特点而制个体化的综合治疗方案！,28.04.2020,.,73,惰性非何杰金淋巴瘤,B细胞B慢性淋巴细胞白血病（CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤滤泡中心细胞(FCC)I-II度边缘带(MZ)T细胞TCLL/T-PLL蕈样霉菌病(MF),28.04.2020,.,74,惰性非何杰金淋巴瘤治疗原则,28.04.2020,.,75,惰性非何杰金淋巴瘤治疗原则,I-II期通常采用放射治疗（侵犯野+引流野）III-IV期治疗不必过于积极，可分别采用观察等待（WatchandWait）、单药化疗、联合化疗或联合化/放疗考虑相关因素：肿瘤大小、有无压迫症状及全身症状和肿瘤进展速度等,28.04.2020,.,76,惰性非何杰金淋巴瘤治疗原则,IIIB-IV期患者的治疗选择：对病变不大，无压迫症状且进展非常缓慢者可观察有症状者多主张先用单药化疗（如Chlorambucil、Cyclophosphamide或Fludarabine）单药化疗疗效欠佳且症状明显影响生活质量者，可选用FND、CVP或CHOP等联合化疗方案；联合应用利妥昔(Rituximab)等单克隆抗体治疗能提高疗效。,28.04.2020,.,77,侵袭性非何杰金淋巴瘤,28.04.2020,.,78,侵袭性非何杰金淋巴瘤B细胞类型,套细胞淋巴瘤III级滤泡中心细胞淋巴瘤弥漫大B细胞(DLBC)原发性纵隔大细胞HIV相关B细胞淋巴瘤,28.04.2020,.,79,侵袭性非何杰金淋巴瘤T细胞类型,外周T细胞淋巴瘤（PTLs）肠性T细胞淋巴瘤结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型(血管中心性淋巴瘤)血管免疫母细胞性T细胞性淋巴瘤成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）间变性大细胞淋巴瘤,28.04.2020,.,80,侵袭性非何杰金淋巴瘤治疗原则,28.04.2020,.,81,侵袭性非何杰金淋巴瘤治疗原则,I-II期患者无IPI不良预后因素者可考虑3-4疗程后加局部侵犯野放疗。I-II期患者有IPI不良因素者一般用6-8个疗程化疗或完全缓解后加2疗程，化疗后加侵犯野放疗。III-IV期患者一般用6-8个疗程化疗或完全缓解后加2疗程，化疗后加侵犯野放疗。难治性或有复发趋势的进展性淋巴瘤在化疗达到CR或接近CR后，加用干细胞支持下的超大剂量化疗有望进一步改善预后。,*美罗华联合化疗逐渐被考虑作为一线治疗,28.04.2020,.,82,侵袭性NHL淋巴瘤治疗进展,RegimenCR(%)unmatainedcontinuousCR(%)FirstGenerationC-MOPP4030CHOP5030BACOP5035COMLA5030CAP-BOP6535SecondGenerationProMACE-MOPP7550m-BACOD7050ThirdGenerationProMACE-CytaBOM8060COP-BLAMIII8565MACOP-B8565,侵袭性进展性淋巴瘤以CHOP为标准治疗方案，复杂的“第二、第三代方案”与CHOP方案比较生存率无明显改善,28.04.2020,.,83,四种不同NHL治疗方案疗效比较,ECOG，SWOG随机对照研究结果,28.04.2020,.,84,恶性淋巴瘤的治疗,CHOP方案CTX750mgm2iv第1天VCR1.4mg/m2iv第1天ADR50mgm2iv第1天Pred60mgm2po第15天每3周一疗程，至少6疗程。,28.04.2020,.,85,高度侵袭性非何杰金淋巴瘤,28.04.2020,.,86,高度侵袭性恶性淋巴瘤类型,B细胞前体B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病伯基特淋巴瘤T细胞前体T淋巴母淋巴瘤/白血病,28.04.2020,.,87,高度侵袭性恶性淋巴瘤治疗,淋巴母细胞性淋巴瘤：属高度恶性类型，病死率高，无论期还是期均应按现代急性淋巴细胞白血病的治疗方案治疗。治疗要点为剂量强度大和疗程长，包括诱导缓解、强化治疗、中枢神经系统预防和维持治疗等。BFM-90方案和LSA2L2方案是目前常用和疗效较好的方案。总疗程需2-3年。无骨髓和中枢神经系统侵犯、LDH正常者的预后较佳。有以上因素者及早加上自体干细胞或异基因骨髓移植可能能改善预后。,28.04.2020,.,88,高度侵袭性恶性淋巴瘤治疗原则,2）伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤恶性度高，发展快，必须及时治疗；如果治疗合理，不少患者可以治愈。治疗应以高剂量和短疗程化疗方案为主，应注意中枢神经系统的预防治疗。CODOX-M/IVAC或BFM-90方案均有较好疗效。,28.04.2020,.,89,高度恶性非何杰金淋巴瘤化疗方案,伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏样淋巴瘤CODOXM/IVACBFM方案(B)淋巴母细胞性淋巴瘤LSA2L2BFM方案(T),28.04.2020,.,90,复发或难治NHL的治疗策略,首次标准治疗后不能取得CR（难治性非霍奇金淋巴瘤）：这类患者预后最差，可继续采用非交叉耐药方案和/或残留病灶部位给予局部侵犯野放疗。有条件者加用自体造血干细胞支持下的超大剂量强度强烈化疗，能提高一定的疗效。年轻且不适合用自体干细胞移植的患者，有条件者可考虑异基因移植。化疗完全缓解后复发：应改换非交叉耐药的化疗方案，如IMVP-16、DHAP、DICE、EPOCH和TT等挽救性方案有效率为30-50%，缓解的时间较短，长期缓解约为10%，目前尚未能决定那一种为最佳。争取取得第二次完全缓解后加用干细胞支持下的超大剂量化疗，仍有治愈的可能。,28.04.2020,.,91,复发或难治NHL的治疗策略,新药治疗吉西他滨：单药治疗难治复发的NHL有一定效果联合卡铂、甲强龙治疗的RR和CR分别可达79、21蛋白酶体抑制剂：Bortezomib(Velcade,万珂)已被FDA批准用于难治性MM的治疗期临床研究显示对复发难治的MCL有一定疗效血管生成抑制剂：沙利度胺联合美罗华用于难治复发的MCL的治疗，具有显著活性结合毒素的单抗：DenileukinDiftitox（Ontak