他克莫司早期缓解科室会基本幻灯

保护足细胞功能，早期缓解蛋白尿,他克莫司与肾小球疾病,内容,他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司在肾小球疾病中的用法,发展简史和现状,FK506 研究名Tacrolimus 英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普乐可复 中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10100倍口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期1219小时清除途径：胆道和粪便,Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97,FKBP12：FK506结合蛋白；Calcineurin：钙调磷酸酶；Calmodulin：钙调蛋白NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2启动子,2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。,2009年5月29日FDA正式批准他克莫司MMF为肾移植术后标准用药方案,早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病,1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.,近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 2008,2010 ASN Abstract F-PO1188Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China,他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达,他克莫司治疗后的IgA肾病患者，钙调磷酸酶的表达下降，而synaptopodin的表达增加,2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China,内容,他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法,他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究,73例活检证实的膜性肾病患者随机分组： 他克莫司组（39例): 起始剂量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml 治疗6M， 2-5ng/ml治疗3M 环磷酰胺组（34例）：口服100 mg/d 治疗4个月两组均联合强的松1mg/kg/d 治疗4周，然后逐渐减量至第8个月停药8例患者1年后重复肾活检，结果未显示有肾毒性改变,The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010,他克莫司与CTx的对照研究-膜性肾病,他克莫司组蛋白尿改善明显优于CTX组 P0.01,6个月的缓解率他克莫司组显著高于CTX组：85% vs. 65%, P0.05,他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病,前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人）他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL环磷酰胺组（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周给药一次两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,累积完全缓解率（）,他克莫司与CTx的对照研究-微小病变肾病,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK),回顾性对照研究：型狼疮性肾炎治疗6个月，随访12个月他克莫司组(18例):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL对照组(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎,他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎,多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者他克莫司组(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml静脉环磷酰胺组（n=39）：750 mg/m2 BSA,他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎,他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组 Log统计 P=0.02,平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,总结：他克莫司与环磷酰胺比较的优势,更有效的在早期控制蛋白尿！ 更多的患者在早期得到完全缓解！,内容,他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法,他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较,前瞻性、随机、对照研究：41 例活检证实的儿童肾病综合征患者他克莫司组（n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL环孢素A组（n=20）:起始剂量 5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-150ng/mL疗程1年。两组治疗均联合激素治疗,Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.,治疗无反应的可能性,Kaplan-Meier分析,复发,PR or CR : TAC 是CsA的1.23倍P=0.05,与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低,Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.,*基线时两组间血清胆固醇水平无显著性差异,他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较,总结：他克莫司与环孢素比较的优势,更高的缓解率 更好的控制血脂水平 显著减少多毛和齿龈增生的副作用,内容,他克莫司简介他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究他克莫司与CTx的对照研究他克莫司与环孢素的对照研究他克莫司治疗难治性的肾小球疾病他克莫司单药治疗的疗效和安全性他克莫司在肾小球疾病中的用法,25例环孢素依赖/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h他克莫司：起始剂量0.15mg/kg/d，谷浓度: 510ng/mL 疗程: 不超过6个月强的松：起始剂量1mg/kg/d，4周后改为1mg/kg/d隔天服至第8周，逐渐减量至24周停药,他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS (UK),Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,平均达到缓解的时间: 112天；随访2年后，48的患者维持缓解 他克莫司应用前后，肌酐清除率的下降速度分别为: -6.6 2.4ml/min/年 和 -2.6 1.6ml/min/年,他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS (SA),单中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治疗12个月，停药后平均随访27.5个月强的松3-5mg/kg/ 隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月 减至1mg/kg /隔天,Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51.,缓解率,14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检：没有发现肾脏小管CNI毒性改变,平均缓解时间：21W,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China),前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的+型狼疮性肾炎多靶点治疗组（n=20）：他克莫司: 起始剂量4mg/d, 全血谷浓度维持在5-7ng/mL；MMF: 1g/d，分两次给药；激素: 甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）：CTX: 每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA）激素: 给药方案同多靶点组诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标：诱导期的完全缓解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002*9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003,两组缓解率的比较,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,研究结果,24小时蛋白尿的改变,*与基线比较，p50岁的患者：TAC治疗缓解率为 66%,而对照组为0%,TAC,C,显著提高膜性肾病患者的缓解可能,建议他克莫司治疗剂量和浓度,原发性肾小球疾病：起始剂量：0.05mg/kg/d血药浓度：4-8ng/ml肾功能受损的患者： 3-6ng/ml狼疮性肾炎：起始剂量：0.05-0.1mg/kg/d血药浓度：5-10ng/ml,KDIGO指南对于他克莫司的评价,膜性肾病激素/烷化剂不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用他克莫司或者CsA至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级),KDIGO指南对于他克莫司的评价,微小病变肾病对于反复复发/激素依赖的微小病变肾病： 建议口服CT