第七章IP3信号转导

第七章,IP3、DAG与信号转导,1,1掌握IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径的基本过程；PLC水解膜上肌醇磷脂产生IP3和DAG；DAG激活PKC信号途径。2熟悉IP3激活Ca2+信号途径。,【目的要求】,2,一、IP3和DAG双信使途径,3,双信使途径介导许多重要的生物过程：如受精、感光、细胞增殖、分泌、神经活动、血小板聚集、平滑肌收缩等。偶联肌醇磷脂水解的受体有多种。,4,PI3K,5,二、肌醇磷脂信号分子的产生与灭活,6,（一）肌醇磷脂的酶解作用,PI4K,PIPK,磷酸酶,磷酸酶,7,PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变,PI3K,PI,PI(3)P,PI4K,PI(4)P,PI3K,PI(3,4)P2,PI4K,PI(4,5)P2,PIPK,PI3K,PI(3,4,5)P3,8,PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变,9,PLC,肌醇磷脂的水解,10,11,PI3K,（二）IP3的灭活,12,（三）DAG的降解,13,三、IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径,双信使途径的基本过程：,胞外信号,膜受体,PLC,PIP2,IP3,Ca2信号途径,PKC信号途径,DAG,14,（一）PLC水解膜上肌醇磷脂产生IP3和DAG,PLC,PLC,PLC,三种PLC,15,RTK激活PLC,16,NRTK激活PLC,17,GPCR激活PLC,18,（二）IP3激活Ca2+信号途径,膜电位、受体G蛋白、PKA,胞浆Ca2+（1mol/L）,膜钙通道,IP3,内质网钙通道,PKC,19,TheCalcium-regulatedProtease,胞内Ca2+增加产生的效应,20,胞内Ca2+增加产生的效应：,细胞运动、肌肉收缩、神经轴浆流动、染色体移动、神经递质合成与释放、入胞与出胞过程、糖原分解与合成、环核苷酸的代谢调节、多种激素、药物和毒物的作用、营养物质的消化吸收、凝血和伤口愈合等。,21,IP3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域：,配体结合域,调节/转导域,通道域,N,C,22,IP3受体,23,影响IP3R钙通道活性的因素：Ca2促进开放：巯基试剂、ATP抑制开放：肝素、Mg2与H被PKA磷酸化后对IP3敏感性下降,24,1.钙库肌细胞肌质网系统(SR)非肌细胞内质网(ER)钙库具备：高浓度的钙高容量低亲和力的钙结合蛋白ATP酶系统钙释放受体通道,25,（1）Ca2结合蛋白EF手（EFhand）型蛋白：CaM、肌钙蛋白C、肌球蛋白轻链、视锥蛋白、钙视网膜蛋白等。,26,Ca2/磷脂结合蛋白：是一种可结合磷脂的Ca2结合蛋白，与磷脂的结合可以使其Ca2亲和性和酶活性增加。如膜联蛋白族和C2区结构蛋白。,27,膜联蛋白族介导膜融合、促进细胞分泌、控制激素与递质释放、抑制PLA2与PKC的活性、参与细胞增殖与分化。,28,C2区结构蛋白C2区名称源于cPKC的Ca2/磷脂结合域，含有C2区的蛋白称为C2蛋白。PKC、PLA2、PLC、GAP、突触结合蛋白等都属于C2蛋白。它们具有Ca2依赖性转位，并可与细胞内活化的PKC受体（receptorsforactivatedPKC，RACK）结合。,29,30,Ca2储存蛋白：包括肌集钙蛋白（calsequestrin，CSQ）、钙卫蛋白（calprotectin）、类肌集钙蛋白（calsequestrin-likeprotein，CLP）等，具有高Ca2结合容量和低Ca2亲和性。,31,（2）Ca2释放通道受体有Ryanodine受体（RyR）和IP3受体。,32,Ca2对于IP3受体和RyR受体具有双向作用。钙波：胞内钙库反复通过正反馈效应机制周期性地释放钙，Ca2升高以螺旋形式向全细胞扩散。,33,34,Ca2波,35,2.Ca2的信号传递依靠细胞内外的Ca2浓度差，有时间和空间两种传递形式：空间形式，亦称Ca2波；时间形式，称为Ca2振荡，是Ca2周期性瞬变，以频率编码外来刺激的信息。,36,3.Ca2平衡的维持,细胞内Ca2,蛋白质表达异常、激活Ca2依赖性蛋白激酶,蛋白质降解、活化核酸内切酶引起DNA分解,不可逆的细胞损伤,37,细胞内Ca2的调节,38,（1）质膜钙泵(Ca2-ATP酶)依赖ATP将胞内的Ca2排到胞外。主要受CaM、酸性磷脂和激酶介导的磷酸化所调控。,39,（2）Na/Ca2交换Na/Ca2交换的能量来源于Na的电化学梯度与膜电位，主要受胞内外Ca2和Na的浓度以及ATP的支配。,cytosol,40,（3）胞内钙库Ca2-ATP酶有多种异构体，并具组织特异性，统称为内质网钙泵（SERCA）。能被PKA和CaMK活化。,41,内质网Ca2泵,42,（三）DAG激活PKC信号途径,43,活化的PKC可使多种蛋白质磷酸化：激活AC，调节cAMP的浓度；对基因转录激活调节：磷酸化AP-1家族；磷酸化转录因子抑制物。,44,AP-1,磷酸化AP-1家族，促进IL-2基因转录,45,46,PKC参与调节的主要细胞效应：对膜离子转运功能的调节；对膜受体功能的调节；参与生物活性物质的合成与分泌；参与糖代谢