血液学课件_巨幼细胞贫血

巨幼细胞性贫血（megaloblasticanemia）,贫血（anemia),MCV:meancorpuscularvolume,正细胞性贫血normocyticanemia,小细胞性贫血microcyticanemia,大细胞性贫血macrocyticanemia,巨幼细胞性贫血是由于叶酸、维生素B12缺乏或某些药物影响核苷酸代谢导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。共同的细胞形态学特征是骨髓中红细胞和髓细胞系出现“巨幼变”。叶酸和（或）维生素B12缺乏是引起巨幼细胞性贫血最常见原因。我国以叶酸缺乏最为常见，维生素B12少见，恶性贫血更少见。,定义,一、叶酸和维生素B12的代谢和功能二、流行病学三、病因和发病机制四、临床表现五、实验室检查六、诊断和鉴别诊断七、治疗八、预防,内容提要,叶酸（folicacid）是蝶谷氨酸和具有类似生物活性的相关混合物的总称，属水溶性B族维生素。叶酸性质极不稳定，易被光及热分解，食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%-90%。,叶酸的代谢和功能,叶酸在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。,人体不能合成，必须从食物中获取。,H2N-,N,N,OH,N,N,-CH2,-NH-,C,-NH-CH-CH2-CH2-COOH,COOH,O,喋啶,对氨基苯甲酸,谷氨酸,叶酸结构图,喋酰谷氨酸(pteroylglutamicacid),5,10,叶酸代谢,叶酸50-200g/日（孕妇，哺乳者300500g（多谷氨酸形式，溶解度低）,5-甲基四氢叶酸半衰期3分,维生素B12依赖性甲硫氨酸合成酶四氢叶酸（去甲基）,叶酸受体,多谷氨酸盐形式（储存520mg）,食物,十二指肠及近端空肠,血浆,细胞,肝脏,主要排泄,肾脏,肠道,非特异性血清蛋白松散结合,解聚酶作用转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸,NADPH叶酸还原酶二氢叶酸（FH2）四氢叶酸（FH4）,ATP合成酶,肠肝循环,叶酸功能,辅酶功能：分子间一碳基团转移的辅酶，脱氧尿苷酸（dUMP）转变为胸苷酸（dTMP）反应中和嘌呤合成中均需叶酸,Cb1,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,叶酸为DNA合成过程中的重要辅酶,供应甲基,胸苷肽合成酶,S-腺苷甲硫氨酸（SAM）,活化,（重要的甲基供体）,维生素B12代谢,维生素B12又称氰钴胺，亦属水溶性B族维生素人体不能合成维生素B12来源：完全依靠食物供给，动物肝、肾、肉、鱼、蛋、乳品类是维生素B12最丰富的来源。,食物,Cb1-蛋白,胃酸、胃蛋白酶,Cb1,IFR,R-Cb1,R降解,胰蛋白酶,IF-Cb1,IF-Cb1,回肠末端IF-Cb1受体,IF：内因子（上皮细胞）R：R蛋白（壁细胞）Cb1：钴胺素，VitB12,Cb-转钴蛋白,细胞,维生素B12每日1-2g（生长发育、孕妇，哺乳者需要量增加2-5ug/日）,IF,IF,25mg,肝,肠肝循环90%,排泄：每日粪便0.5-1ug，尿0-0.25ug，泪液、唾液、乳汁亦可排出微量,胰腺,IF保护作用,（50%-90%）,Cb-转钴蛋白、,细胞,肝,Cb-TC,Cb,Cb-TC、,TC：转钴蛋白TC：转钴蛋白TC：转钴蛋白,TC降解：甲基钴胺素腺苷钴胺素,维生素B12功能,辅酶维生素B12依赖性酶反应：甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)：合成甲硫氨酸，又称甲基同型半胱氨酸，此反应中甲基来源为甲基四氢叶酸；甲基丙二酰辅酶A变位酶：将甲基丙二酰辅酶A转变为丁二酰辅酶A。,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶,供应甲基,胸苷肽合成酶,活化,S-腺苷甲硫氨酸（SAM）,（重要的甲基供体）,甲基丙二酰CoA,丁二酰辅酶A,腺苷钴胺素,甲基丙二酰辅酶A变位酶,丙酰CoA,支链脂肪酸,丙二酸辅酶A,鞘磷脂,脱髓鞘,神经功能障碍,甲基化受损,同型半胱氨酸,甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),蛋氨酸（甲硫氨酸）,三羧酸循环,可能与营养条件，饮食结构及烹调习惯有关在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地进食新鲜蔬菜、肉类减少的人群。在欧美，维生素B12缺乏或有内因子抗体者多见,流行病学,病因和发病机制,B12缺乏摄入不足吸收障碍利用障碍,叶酸缺乏摄入不足需求量增加吸收障碍利用障碍排出增加,一、叶酸缺乏：叶酸每天的需要量50-200ug，人体内叶酸的总量5-20mg仅能供4个月之用1、摄入不足：膳食不足（疏菜缺乏或过分烹煮）2、需要量增加：妊娠及哺乳（每天的需要量300-500ug）；婴幼儿生长及青少年发育期；甲状腺功能亢进、慢性感染、溶血性贫血、恶性肿瘤、某些皮肤病（皮肤癌、牛皮癣）3、吸收障碍：腹泻（热带性口炎性腹泻）、小肠炎症、肿瘤和空肠手术及某些药物（抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥，柳氮磺吡啶）、乙醇等影响叶酸的吸收4、利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯喋啶、氨基喋呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）5、排出增加：血液透析、酗酒,病因,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),甲硫氨酸,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,药物性巨幼细胞贫血,甲氨喋呤甲氧苄啶,抗肿瘤药物抗病毒药物,二氢叶酸合成酶,磺胺类,二、维生素B12缺乏：每天的需要量1-2ug，人体内维生素B12的储存量2-5mg，正常人体要耗尽储存需3-4年1、摄入减少：膳食不足（食物中缺乏动物蛋白）2、吸收障碍：维生素B12最常见原因内因子缺乏，胃部手术（全胃切除，分泌内因子细胞丢失）、恶性贫血（机制不清，常存在内因子抗体）、胃粘膜损伤（腐蚀性或萎缩性）。胃酸、胃蛋白酶缺乏，胰蛋白酶缺乏肠道疾病：小肠细胞过度增殖综合征先天性内因子缺乏或维生素B12吸收障碍药物影响：对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖可消耗维生素B123、利用障碍：先天性TC缺乏；麻醉药氧化亚氮因氧化钴胺而抑制甲硫氨酸合成酶,病因,食物,Cb1-蛋白,胃酸、胃蛋白酶,Cb1,IFR,R-Cb1,R降解,胰蛋白酶,IF-Cb1,IF-Cb1,回肠IF-Cb1受体,IF内因子RR蛋白,恶性贫血,无法起到保护作用,叶酸或维生素B12缺乏,DNA合成障碍,N5甲基FH4N5，N10甲烯基FH4,核发育滞后于浆、巨幼变、无效造血,全血细胞、上皮细胞,维生素B12,发病机制,脱髓鞘,神经功能障碍,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),甲硫氨酸,四氢叶酸(THF),脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP),亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),脱氧胸苷三磷酸(dTTP),叶酸,二氢叶酸还原酶,甲氨喋呤甲氧苄啶,抗肿瘤药物抗病毒药物,二氢叶酸合成酶,磺胺类,甲基丙二酰CoA,丁二酰辅酶A,腺苷钴胺素,甲基丙二酰辅酶A变位酶,丙酰CoA,支链脂肪酸,丙二酸辅酶A,鞘磷脂,脱髓鞘,神经功能障碍,神经细胞甲基化受损,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺),蛋氨酸（甲硫氨酸）,三羧酸循环,一、血液系统表现：贫血症状，重者全血细胞减少。少数患者轻度黄疸。少数患者脾大二、消化系统表现对更新代谢较快的各种上皮细胞影响较明显。口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘三、神经系统表现和精神症状脊髓侧束和后束有亚急性联合变性，可出现对称性远端肢体麻木，深感觉障碍如振动感和运动感消失；共济失调或步态不稳；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进。患者味觉、嗅觉降低、视力下降、黑蒙征；重者大、小便失禁。叶酸缺乏有易怒、妄想等精神症状。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。恶性贫血多见，且可在贫血前出现。四、其他：由于血清同型半胱氨酸水平升高，血液呈高凝状态或血栓栓塞,临床表现,四、特殊类型临床表现：（1）麦胶肠病及乳糜泻（非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢）见于温带地区，发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关。临床表现为乏力间断腹泻体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫血，大便呈水样或糊状量多泡沫多、很臭、有多量脂肪。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低，叶酸、对症治疗，不进食含麦胶的食物。（2）热带性口炎性腹泻（热带营养性巨幼细胞贫血）本病病因不清楚。多见于印度东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低、用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。（3）乳清酸尿症乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外尚有智力低下及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。（4）恶性贫血恶性贫血是由于胃黏膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血发病机制尚不清楚似与种族和遗传有关。,临床表现,（5）幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血。患儿胃黏膜的组织学发现和胃酸的分泌均正常。血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体。其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷。本病需与儿童恶性贫血相鉴别。后者年龄在10岁以上，有胃黏膜萎缩、胃酸缺乏、血清中有抗体。,临床表现,牛肉样舌,镜面舌,一、血象大细胞性贫血、严重者三系减少网织红细胞正常或轻度增多红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6叶以上的细胞核），亦可见巨杆状核粒细胞,实验室检查,normal,Microcytic,Macrocytic,大细胞正色素性贫血,正细胞正色素性贫血,小细胞低色素性贫血,normal,megaloblasticanemia,一、血象,二、骨髓象有核细胞增生活跃或明显活跃造血细胞巨幼变：红系胞体大，核大，最为显著，“核幼浆老”；粒系可见巨中、晚幼粒细胞，巨杆状核粒细胞，成熟粒细胞分叶过多；巨核细胞体积增大，分叶过多,实验室检查,二、骨髓象,normal,Megaloblasticanemia,三、生化检查1、叶酸和维生素B12测定：是诊断的重要依据，血清叶酸6.81nmol/L（3ng/ml），红细胞叶酸5%中性粒细胞核分叶5叶（正常100fl，约50%不是巨幼细胞性贫血。网织红细胞增多、肝病、MDS（尤以5q-综合征）、低氧血症都可使MCV增高，无巨幼变。冷凝集素病、血糖增高、白细胞增高可使假性MCV增高。同时有Hb合成障碍：如缺铁、地中海贫血、血红蛋白病等，红系巨幼变可不明显，但粒系、巨核系巨幼变不受影响。神经病变恢复时间：维生素B12缺乏的神经病变3个月，可完全恢复，但恢复慢，需6个月。时间长易有后遗症。,注意事项,联合用药：纯维生素B12缺乏，不用叶酸，可加重神经症状。国内大多数为叶酸缺乏所致，而且叶酸/维生素B12在DNA合成中关系密切，互相影响，故常两药合用。注意低钾血症：治疗前应测血钾，低者尽早补钾。在贫血恢复的过程中，大量血钾进入新生成的细胞中，会突然出现低血钾，对老年患者和有心血管疾患、纳差者应特别注意及时补充钾盐。同型半胱氨酸增高者：叶酸15mg/d，维生素B121mg/d和维生素B6100mg/d。,注意事项,伴维生素B1缺乏：叶酸缺乏一般不引起神经症状，但1/3伴有维生素B12缺乏而引起神经症状。伴维生素B1缺乏可引起脑病和周围神经病酷似维生素B12缺乏。注意合并缺铁：恢复过程中可相对性缺铁，必要时应及时补充铁剂。自身免疫性萎缩性胃炎：自身免疫性萎缩性胃炎，不仅影响铁也影