探讨顽固性腹水诊治“路线图”

探讨顽固性腹水诊治“路线图”失代偿期肝硬化患者的死亡风险较一般人群高97倍，腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一。对利尿剂治疗有应答反应的肝硬化腹水患者其5年生存率超过40。然而，1520患者对大剂量利尿剂仍无应答反应，被认为是顽固性腹水（RA），肝硬化RA患者1年病死率高达60以上。自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化RA的常见原因。长期以来，关于肝硬化RA及SBP的诊断与治疗，国内多数医生参考欧洲肝病学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）及美国肝病学会（AASLD）的肝硬化及其相关并发症诊治指南。针对中国肝硬化腹水患者的临床特点、临床医生的诊治经验及相关临床证据，中华医学会肝病学分会首次颁布了肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（以下简称“中国指南”），本文重点阐述“中国指南”中肝硬化RA及SBP诊治推荐意见的证据，探讨适合我国临床实践的肝硬化RA诊治“路线图”。肝硬化顽固性腹水的新定义ICA（1996）、EASL（2010）及AASLD（2012）推荐的肝硬化RA诊断标准主要包括大剂量利尿剂（螺内酯400MG/D联合呋塞米160MG/D）和限钠饮食（90MMOL/D，相当于5G/DNACL）治疗至少1周无应答反应或出现利尿剂相关的严重并发症，如肝性脑病、严重电解质紊乱及急慢性肾损伤。但仅以对利尿剂的治疗反应作为肝硬化RA的定义一直存在争论，而且大剂量利尿药物对肝硬化肾损伤的潜在风险、电解质紊乱明显增加。近来临床研究也证明，大剂量呋塞米应用可导致明显的利尿剂抵抗，影响其他利尿剂（如托伐普坦）的效果。早期临床研究显示，在肾功能正常的肝硬化腹水患者中，80患者螺内酯剂量150MG/D、呋塞米剂量80MG/D，具有明显的利尿效果。因此，2017年“中国指南”肝硬化RA新诊断标准为（1）利尿剂（螺内酯160MG/D联合呋塞米80MG/D）至少1周或大量放腹水（LVP）（40006000MLD1次1）2周无治疗应答反应；（2）因利尿药物相关并发症而限制利尿药物剂量递增。迄今，临床如何界定短暂与持续性肝硬化RA仍不清楚。肝硬化RA治疗“路线图”与EASL、AASLD推荐螺内酯和呋塞米最大应用剂量相比，按照“中国指南”肝硬化RA的新诊断标准，临床中此类患者的比例可能稍有增加。随着肝硬化腹水临床管理新理念、新治疗方法的应用，仍然可以使大部分患者达到治疗目标，即腹水消失或基本控制。1合理限盐与补钠约40肝硬化腹水患者存在低钠血症，RA患者低钠血症更常见，其发生机制仍未阐明，可能与水钠代谢异常密切相关。补钠和限盐一直是临床治疗肝硬化腹水争论的问题。限盐是指饮食中钠摄入量不超过90MMOL/D，虽然有利于消退腹水，且1020初发型腹水患者可明显改善，减少腹水复发风险。但是，长期限盐会导致患者食欲下降及低钠血症，容易加重患者的营养失调。另一方面，血浆低钠时反馈性引起肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）活性增强，限盐越严格，RAAS活性越强，导致尿钠排泄越少，腹水难控制，形成难以纠正的恶性循环。早期临床研究也发现，影响螺内酯和呋塞米利尿效果的主要因素是患者高血清肾素、醛固酮水平。因此，“中国指南”强调肝硬化RA患者需要合理限盐。2收缩血管的活性药物肝硬化患者内脏及外周血管扩张、过度激活RAAS及血管加压素水平显著增加，导致肝硬化患者水钠代谢异常，在肝硬化RA的形成机制中具有更重要的作用。因此，肝硬化RA患者药物治疗的重要靶点是控制内脏血管扩张，抑制RAAS及血管加压素的活性。收缩血管的活性药物包括特利加压素、盐酸米多君及肾上腺素。来自欧洲的一项多中心研究发现，特利加压素（4MG/D）治疗肾功能正常，且大剂量利尿剂（螺内酯400MG/D联合呋塞米160MG/D）治疗无效的肝硬化RA，675的患者有应答反应，其中约35患者腹水减少至少2级。临床研究发现，伴急性肾损伤肝肾综合征的肝硬化RA患者，4050患者对特利加压素有显著的应答反应。最近一项随机对照研究发现，特利加压素（48MG/D）联合白蛋白（2040G/D）与单独应用白蛋白比较，前者可显著改善肝硬化RA患者肾功能，型肝肾综合征逆转率达27。不难看出，可能仍有50肝硬化RA患者对特利加压素无应答反应。预测特利加压素应答反应的指标包括基线血清肌酐及胆红素水平低、动脉压增加、伴全身炎症反应综合征患者及尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平低。临床应用特利加压素212MG/D治疗肝硬化RA患者，均有应答反应，持续静脉滴注可减少特利加压素的用量，避免发生严重不良反应。因此，对于肝硬化RA伴或不伴急性肾损伤肝肾综合征患者，应用特利加压素的“路线图”值得临床研究。盐酸米多君为1受体激动剂，在一项涉及顽固性或复发性肝硬化腹水患者的研究中，口服米多君剂量225MG/D，能显著增加尿量、尿钠排泄、平均动脉压和生存率。因此，在利尿剂基础上，联合收缩血管的活性药物，是否可以提高药物治疗肝硬化RA的效果，值得临床进一步研究。3托伐普坦托伐普坦为高度选择性血管加压素2型受体拮抗剂，是目前治疗肝硬化腹水伴低钠血症较理想的药物。短期（30D）应用托伐普坦（7515MG/D）是安全、有效的，并且对89的RA患者仍有很好的利尿效果。近来，托伐普坦联合盐酸米多君治疗肝硬化RA或复发性腹水患者的效果优于单药治疗。因此，特利加压素、托伐普坦改变了既往以大剂量螺内酯、呋塞米为核心的肝硬化RA治疗方案。4大量放腹水（LVP）LVP适于药物治疗无效或无条件应用缩血管活性药物/托伐普坦的肝硬化RA患者，LVP的主要问题是放腹水后出现急性肾损伤及电解质紊乱。临床研究显示，LVP同时静脉白蛋白扩容对全身循环动力学无不良影响，可缩短住院时间，显著降低肝性脑病、急性肾损伤、电解质异常等并发症的发生率。然而，白蛋白应用剂量在国内一直存在争论。在一项开放对照临床研究中，半量白蛋白（4G/1000ML腹水）与8G/1000ML静脉输注，预防LVP后循环功能障碍（PICD）的效果相似。在真实临床实践中，减少白蛋白用量与肝硬化RA患者LVP的不良预后无密切关系。因此，“中国指南”推荐放腹水1000ML时，静脉补充白蛋白4G，可能更适合我国临床实践。SINGH等研究发现，特利加压素（总量3MG）与输注白蛋白（8G/1000ML腹水）预防PICD的效果相似。因此