药物合成教学资料药物合成反应(第三版-闻韧)第七章-还原反应

第七章还原反应ReductionReaction,化学反应,无机化学：研究无机化合物的性质和反应各种单质，合金各种氧化物，氢化物，硫化物各种酸、碱、盐类有机化学：研究碳氢化合物的性质和反应构成生命的重要物质氨基酸，核苷酸，脂肪酸糖类，烃类，脂类，醇类，胺类小分子聚合组成大分子,氧化反应和还原反应共同存在一个物质被氧化，另一个物质被还原无机化学：氧化：失去电子还原：得到电子,第一节、氧化还原反应概述,氧化还原反应,有机化学：价位不变，电子云密度变化氧化：失去氢原子，或增加氧原子还原：得到氢原子，或失去氧原子,有机化学的还原反应,有机化合物还原反应机理,亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物的还原如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等,有机化合物还原反应机理,亲核反应：亲核加成金属氢化物对羰基化合物的还原如LiAlH4,LiBH4,NaBH4,等金属氢化物对不饱和氮化合物的还原如硝基，氰基，肟烷氧基铝对羰基化合物的还原甲酸及其衍生物对醛、酮还原胺化水合肼对醛、酮的还原（Wolff-Kishner),有机化合物还原反应机理,亲电反应：亲电加成硼烷的制备硼烷对不饱烃化合物的还原硼烷对羰基化合物的还原（不还原酰氯）,有机化合物还原反应机理,自由基反应机理电子从活泼金属表面转移到被还原基团，形成负离子和自由基，从介质获取质子，然后再动金属表面获取一个电子，再从溶剂中获取一个质子。氢化还原机理氢化氢解的机理,有机化合物还原反应机理,自由基反应机理碱金属芳香环的还原（Birchreduction)Na/液氨将芳香环还原成非共轭二烯，自由基机理同上活泼金属对羰基化合物的还原锌-汞齐还原醛、酮Mg还原酮形成pinacolNa还原羧酸酯形成酮醇（acylioncondensation偶姻缩合）活泼金属对不饱和氮化合物的还原硝基、肟、偶氮化合物从结束表面获得电子，从介质中获得质子含硫化合物对不饱和氮化合物的还原硫为电子供体，水或醇介质为质子供体活泼金属（如Na,Li）脱卤素、硫活泼金属为电子供体，介质为质子供体,有机化合物还原反应机理,非均相催化反应机理过程：底物分子向催化剂表面活性中心扩散、吸附、加氢、解吸、向介质扩散机理：催化转移氢化：供氢体为有机化合，如环己烯，四氢化萘，乙醇，异丙醇,不同官能团加氢难易顺序表(易难),不同官能团加氢难易顺序表(易难),不同官能团加氢难易顺序表(易难),第二节、不饱和烃的还原,1.多相（非均相）催化氢化法（催化剂Ni,Pd,Pt）,非均相催化氢化的五个连续步骤a:作用物分子向催化剂界面扩散;b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;d:产物分子在催化剂表面解析;e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。,一，炔、烯烃的还原,一般决速步骤主要为吸附和解吸两步,物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。,化学吸附：化学键引起，形成新的化学键，生成活化吸附中间物，降低活化能，使氢化进行。,多相催化氢化法,活化中心：催化剂表面晶格上有很高活性的特定部位，如：原子、离子。有若干原子有规则排列而成的一个小区域。作用物分子结构与活性中心结构间有一定的几何对应关系，才能发生化学吸附，表现出催化活性。,催化剂,多相催化氢化反应历程,(1)H2在cat表面活性中心发生化学吸附;(2)C=C+cat-络合物;(3)活化的H半氢化状态中间物;(4)H2进行顺式加成烷烃。,镍（Nickle）催化剂:Raney镍，载体镍，还原镍等特点：价廉易得，还原范围广Raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架结构的金属微粒(比表面积大)中性或弱碱性：还原炔、烯、硝基、氰基，羰基、芳杂环，芳稠环，C-X,C-S等；不还原羧酸、酯、酰胺、苯等；酸性下无活性,催化剂,RaneyNi制备Ni-Al+6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2不同条件制得不同型号W1-W8活性检验：干燥RaneyNi空气中自燃保存：乙醇覆盖，低温保存,催化剂,钯(Pd，Palladium)催化剂：,载体钯：加入多孔物质载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)，增大比表面，增大活性。特点：催化活性大，常温常压，适应于中性或酸性反应条件,催化剂,铂（Pt,Platinum）催化剂:,催化剂,不适合有机硫、胺类物质氢化,影响多相氢化因素,抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制，但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻化的物质称为抑制剂。如Lindlar催化剂Pd/CaCO3+喹啉毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质称毒剂。如有机硫、磷、砷等化物使Pd,Pt中毒,催化剂钝化和中毒,c.溶剂及介质的酸碱度常用：a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HOAC为溶剂-防催化剂中毒Ni:中性或弱碱性介质Pd,Pt中性或弱酸性介质,影响多相氢化因素,b)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性，而且影响产物的立体构型,乙醇乙醇+10%HCl,53%93%,47%7%,影响多相氢化因素,立体化学特征：顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。,多相氢化特征,2.均相催化反应催化剂：(Ph3P)3RhCl,TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl(氯化(三苯瞵)合钌)等金属络合物溶剂：苯，乙醇，丙酮反应：末端双键易氢化,单取代双取代三取代四取代,不饱和烃的还原,均相催化反应,3.转移氢化用有机物作为供氢体,常用的催化转移氢化供氢体：环己烯、环己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。,供氢体,受氢体,不饱和烃的还原,4.用二亚胺（偶氨）或肼（氧化）还原,(C=C取代基增多，氢化明显下降),(饱和烃),5.硼氢化反应,反应速度:abc,硼氢化反应,位阻对反应的影响：,X=-OCH391%9%,当X为供电子基时，更有利于1-硼化物生成,硼氢化反应,底物对反应的影响：,57%43%95%5%,硼氢化反应,底物对反应的影响：,BH3,硼氢化反应,利用底物对反应的影响制备醇,二，芳烃的还原反应,1.催化氢化(高压高温条件下）,芳稠环（如萘，蒽，菲)的氢化活性大于苯环，吸电子取代的苯环氢化活性大于苯：ArOHArNH2ArHArCOOHArCH3,2.Birch反应（伯奇还原）芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。,芳烃的还原反应,Birch反应（伯奇还原）,芳香环上供电子基取代(-OCH3,-N(CH3)2),-R等主要生成1-取代基-1,4-环己二烯,20%,80%,Birch反应（伯奇还原）,当苯环上有吸电子基取代(-COONa等)，主要生成1-取代基-2,5-环己二烯,Birch反应（伯奇还原）,第三节醛、酮的还原反应,1.Clemmensen还原（酸性条件下反应),Zn-Hg活性Zn,醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮的还原；芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利,一,还原成烃的反应,Clemmensen还原反应机理,酮酸酯的还原,-酮酸酯只能被还原为-HO;-酮酸酯能很好的被还原为亚甲基。,酮酸酯的还原,-不饱和醛酮同时被还原，孤立双键不受影响。,-不饱和醛、酮、酯的还原,2.Wolff-Kishner黄鸣龙还原（碱性条件下还原）,醛、酮的还原成烃,a,b-不饱和醛还原时可能发生双键位移,Wolff-Kishner黄鸣龙还原,Wolff-Kishner黄鸣龙还原,反应机理,Wolff-Kishner黄鸣龙还原,对高温或强碱敏感的基团，不能采用上述方法。先转变成腙，再加入叔丁醇钾的二甲基亚砜溶液，于温和条件下放氮。,Wolff-Kishner黄鸣龙还原,1.金属氢化合物还原剂LiAlH4、KBH4(1)LiAlH4为还原剂,醛、酮的还原反应,二,还原成醇的反应,LiAlH4为还原剂,金属氢化合物还原剂,NaBH4,KBH4,LiBH4,2.异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley）米尔魏因-庞多夫-韦莱,醛、酮的还原反应,异丙醇铝为还原剂,Meerwein-Ponndorf-Verley反应机理：,影响反应的因素：1)本反应为可逆反应：增大还原剂量及蒸去丙酮，有利反应。2)加入一定量AlCl3，提高反应速度和收率。3)1,3-二酮，-酮酯(易烯醇化)等羰基化合物，含酸性羟基，羧基等酸性基团的羰基化合物其羟基、羧基易与异丙醇铝成铝盐，抑制反应。4)异丙醇铝具碱性，可催化某些活性亚甲基或-活性氢的羰基化合物发生分子间的缩合副反应。,Meerwein-Ponndorf-Verley反应,Meerwein-Ponndorf-Verley反应,不还原烯烃，炔烃，硝基，氰基，卤素等基团,(92%),(天麻素中间体),3.催化氢化还原,醛、酮的还原反应,脂肪醛比较难氢化，芳香醛在温和条件下被Raney镍能氢化成醇,4.脂环酮的立体选择性还原,醛、酮的还原反应,竖向进攻,横向进攻,R小，试剂体积小，易竖向进攻；R大，试剂体积大，易横向进攻。,脂环酮的立体选择性还原,三.羰基化合物的双分子还原偶联反应,羰基化合物的还原偶联是合成频哪醇的经典方法。还原剂常用镁汞齐或铝汞齐。,醛、酮的还原反应,羰基化合物的双分子还原偶联反应,四.还原胺化反应,醛、酮的还原反应,1.反应机理,2.Leuckart-Wallach（楼加脱反应),还原胺化反应,醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下的还原胺化反应,2.Leuckart-Wallach（楼加脱反应),还原胺化反应,醛、酮在过量甲酸或其衍生物存在下的还原胺化反应,3.Eschweiler-Clarke(埃谢伟勒-克拉克)反应,还原胺化反应,醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺的还原胺化反应,3.Eschweiler-Clarke(埃谢伟勒-克拉克)反应,还原胺化反应,醛、酮在过量甲酸存在下，甲醛与伯胺或仲胺的还原胺化反应,第四节羧酸及其衍生物的还原,1.Rosenmund罗森蒙德反应：催化氢化选择性还原酰氯得到醛的反应。钯催化剂用硫喹啉毒化后，将酰氯进行催化氢化还原，生成相应的醛,一，酰氯的还原,反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。,Rosenmund罗森蒙德反应,2.金属复氢化合物为还原剂,LiAlHOC(CH3)33/Glyme(乙二醇二甲醚)多用在芳香族酰氯的还原，硝基、双键、氰基、酯基等不受影响,二，酯及酰胺的还原,1酯还原成醇1）金属复氢化合物为还原剂(a)LiAlH4,酯:LiAiH4=1:0.5得伯醇酯:LiAiH4=1:0.25得醛,羧酸及其衍生物的还原,酯还原成醇,酯还原成醇,（C)(KBH4orNaBH4)/AlCl3(1:1),比NaBH4还原能力强,NaBH4酰基苯胺酰基苯胺硼氢化钠还原酯的有效试剂，选择性好。,酯还原成醇,1酯还原成醇2）金属钠为还原剂,2.酯和酰胺还原成醛,氢化二异丁基铝（DIBAH)将酯还原成醛,氢化二乙氧基铝锂，氢化三乙氧基铝锂将酰胺还原成醛,羧酸及其衍生物的还原,3.酯的双分子还原偶联反应-羟基酮，acyloincondensation偶姻缩合,在非质子溶剂中进行，形成的负离子自由基二聚，在质子溶剂中形成单体醇,羧酸及其衍生物的还原,3.酯的双分子还原偶联反应-羟基酮，acyloincondensation偶姻缩合,羧酸及其衍生物的还原,4.酰胺还原成胺（1）LiAlH4为还原剂，金属复氢化物是化学还原酰胺为胺的主要试剂，其中以氢化铝锂最为常用。,4.酰胺还原成胺（1）LiAlH4为还原剂,氯苯达诺,地恩丙胺中间体,抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体,硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才可以有效地还原酰胺为胺，如苯甲酰胺的合成。,（2）硼氢化钠为还原剂,酰胺还原成胺,76%,（3）乙硼烷为还原剂,乙硼烷是还原酰胺的良好试剂。底物活性：N,N-二取代酰胺N-单取代酰胺未取代酰胺；脂肪族酰胺芳香族酰胺。分子中的硝基、酯基和卤素等基团不受影响，双键被还原。,酰胺还原成胺,97%,1.还原成胺1)催化氢化H2/PtNiPd,三，腈的还原,羧酸及其衍生物的还原,2)LiAlH4为还原剂RCN:LiAlH4=1:0.5,3)BH3为还原剂,腈的还原,四,羧酸及酸酐的还原,B2H6可还原COOH-CH2OH，对其他官能团无影响,羧酸及酸酐的还原,硝基化合物的还原是获得胺的重要方法；硝基化合物还原成胺经过亚硝基、羟胺或偶氮化合物等中间过程，故还原硝基的方法也适合还原上述化合物；常用方法有催化加氢法、活泼金属法、含硫化合物法和金属复氢化合物法等。,第五节含氮化合物的还原,一,硝基的还原,1.活泼金属为还原剂1)铁为还原剂,特点:只还原-NO2选择性高,还原能力强,硝基的还原,铁为还原硝基的机理,硝基的还原,2)Zn、Sn为还原剂,硝基的还原,2.含硫化合物还原剂1)硫化物Na2S、Na2S2、(NH4)2S、NaHS,硝基的还原,位阻小先被还原,-OH,RO-邻位硝基先被还原,硝基的还原,(2)含氧的硫化物连二亚硫酸钠(Na2S2O4)，工业上叫保险粉，在酸性条件下不稳定，需要在碱性条件下还原,96%非那西丁