策略性换药首选

策略性换药马斯平替换三代头孢菌素突破耐药困境的最佳选择,1.Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1998; 10:830-8382.汪复等 中华传染病杂志 2000;18(3):207-210,%,细菌对三代头孢菌素的耐药问题日益严重(中国 上海地区 19931998),产Bush I型-内酰胺酶的革兰阴性杆菌耐药发生率高达14-56%11993-1998年克雷伯菌属对三代头孢菌素的耐药性明显上升2,20,22,34,19,25,32,41,25,23,16,18,23,阴沟肠杆菌对三代头孢菌素的耐药情况,Sentry study, 1999,%头孢曲松 MIC 8mg/L,1940-1960年青霉素时代1953年耐药率达80%1960-1978年广谱青霉素和1,2代1970s出现携带多种耐药基因的菌株头孢菌素时代产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行 1978-1995年广谱-内酰胺类时代细菌产超广谱-内酰胺酶(ESBLs和第3，4代头孢菌素Bush I型-内酰胺酶，细菌对三代单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类耐药 -内酰胺酶抑制剂碳青霉素类 1995-2000年？ ？全球范围内产诱导酶的肠杆菌对头孢他啶和头孢噻肟的耐药率高达20-70%,控制细菌耐药不能单纯依靠研制和开发新型抗生素,策略性换药成为抗生素干预治疗的主要措施,Medeiros AA, et al. Clin Infect Dis. 1997;24(Suppl):S19-45Sentry Study 2000,-内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史,汪复等 中华传染病杂志 2000;18(3):149-150,预防和控制产-内酰胺酶耐药菌的原则,1.建立细菌耐药监测系统，采取有效控制措施2.谨慎合理的使用抗生素，- 严格控制三代头孢菌素的使用- 采用对产酶菌株诱导作用小的品种3.加强消毒隔离，减少交叉感染,策略性换药,方案：停用耐药抗生素，换用耐药菌敏感药物目的：降低耐药发生率，提高临床治愈率核心：控制和预防耐药,策略性换药可显著降低细菌的耐药性,报告者 耐 药 干 预 结 果Mebis, J头孢他啶耐药的可诱导马斯平阿米卡3年间肠杆菌属和枸等(1998）的肠杆菌传播星替代头孢他啶缘酸杆菌耐药率减少+万古霉素80100Struelen, MJ头孢他啶和环丙沙星马斯平替代头孢 1年间肠杆菌耐药减等(1998）耐药产气肠杆菌传播他啶和环丙沙星少75，产气肠杆菌耐药减少10倍Kollef, MH耐药GNB引起医院感染环丙沙星替代 6月间GNBVAP抗等(1997）传播(败血症，肺炎) 头孢他啶生素耐药率降低78Rice, LB 头孢他啶耐药的肺炎克哌拉西林-三唑巴9个月后肺炎克雷伯菌等 (1996)雷伯菌感染爆发流行坦替代头孢他啶感染耐药率降低75%,Struelens MJ, et al. Clin Microbiol Infect 1995;5:S19-S24,原经验治疗方案头孢他啶 + 万古霉素新的经验治疗方案马斯平 + 阿米卡星,马斯平+阿米卡星替代头孢他啶+万古霉素成为标准的经验治疗方案,马斯平策略性换药替代三代头孢菌素后肠杆菌科细菌恢复对其他抗生素的敏感性(比利时Antwerp医院 1995-1997),Mebis J, et al. Leukemia.1998;12:1627-1629,引入马斯平前后可诱导的肠杆菌科细菌耐药性的比较,之前,之后,耐药率%,马斯平13.9%,头孢他啶75.0%,阿米卡星36.1%,环丙沙星52.8%,24.3%,18.9%,35.1%,0%,1009080706050403020100,耐药率%,2年内肠杆菌科细菌对头孢他啶和环丙沙星的耐药率增加50%,肠杆菌科细菌耐药率升高的演变过程(比利时Antwerp医院1994-1996),Data on file.,头孢他啶耐药产气杆菌流行情况(比利时Antwerp医院 1994-1997)之一,分离耐药株,策略性换药,为了解决产气杆菌的耐药问题，1997年1月策略性换药马斯平替代三代头孢菌素成为经验治疗首选药物,发生率,时间,策略性换药原则(比利时Antwerp医院 1997年1月)之二,严格限制头孢他啶的用量维持阿米卡星和环丙沙星的用量维持碳青酶烯类抗生素的用量应用马斯平策略性替换三代头孢菌素,马斯平策略性换药替代三代头孢菌素后产酶肠杆菌科细菌敏感性增加 (比利时Antwerp医院 1994-1999)之三,分离耐药株,换用马斯平2年以后诱导产酶肠杆菌科细菌对头孢他啶的敏感性逐渐恢复,换用马斯平2年以后诱导产酶肠杆菌科细菌对马斯平仍然高度敏感,策略性换药,分离耐药株,策略性换药,耐药率,耐药率,引入马斯平前后细菌对三代头孢菌素敏感性的变化,肠杆菌科细菌(n=264),肠杆菌属(n=11),枸橼酸菌属(n=12),1995年之前：使用头孢他啶或头孢噻肟的原治疗方案 1995年1月之后：使用马斯平的新治疗方案,Geffroy CE, et al. 3rd International Symposium on Febrile Neutropenia Brussels.December 10-13,1997,Abstract # 30,马斯平策略性换药替代三代头孢菌素后肠杆菌科细菌恢复对三代头孢菌素的敏感性(法国Centre Herri 医院 1995-1996),头孢他啶头孢噻肟,90%79%94%87%敏感率%,P0.017,P0.035,头孢他啶头孢噻肟,90%10%90%10%敏感率%,P0.0003,P0.0003,头孢他啶头孢噻肟,86%50%75%56%敏感率%,P1.0,P0.620,策略性换药需回答的问题：对耐药菌株保持高度抗菌活性是否足以成为替换治疗的首选药物？,亚胺培南杀灭头孢菌素耐药菌株的同时升高耐药率,纽约中心医院策略性换药研究目的：探讨限制使用所有三代头孢菌素能否解决耐药问题设计：为期2年，前后对照试验，入选所有住院成年患者方法：停用所有三代头孢菌素，换用亚胺培南除儿科感染、单剂外科预防用药、急性细菌性脑膜炎、自发性细菌性腹膜炎和院外球菌感染结果：1995年(对照期)与1996年(干预期)相比三代头孢菌素用量减少80.1%头孢菌素耐药克雷伯菌感染发生率降低44.0%亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率升高68.7%结论：亚胺培南以升高亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率为代价，降低了头孢菌素耐药克雷伯菌感染。,Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233-1237,突破耐药困境，控制和预防缺一不可,Burke JP, et al. Curr Opin Infect Dis. 1997;10:289-291,控制：提高临床治愈率换用对耐药菌株高度敏感的药物预防：降低耐药发生率 首选不易诱导耐药的药物 ！注意：避免选择诱导耐药作用强的高效杀菌药物，否则短期内可以提高临床治愈率，但可能导致更加难以控制的耐药菌株的产生和流行，形成恶性循环。,策略性换药药物选择的原则,策略性换药治疗小结,全球范围内三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主要原因策略性换药是解决耐药问题的重要措施大量临床试验证实：策略性换用马斯平可明显提高临床治愈率，降低三代头孢菌素耐药性，恢复细菌敏感性，而马斯平本身的耐药性无明显增加,产生 -内酰胺酶是革兰阴性菌最重要的耐药机制,陈文彬 中华内科杂志 1998;39(9):,细菌对三代头孢菌素耐药的三大机制,产生 -内酰胺酶以水解抗生素80%细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素进入12%改变抗生素结合靶位-PBPs，无法发挥杀菌效能8%,1.Sanders CC. Clin Infect Dis 1993;17:369-3792.Jones R. Am J Med 1996;100(Suppl. 6A): 3S-12S,马斯平三大优势对抗了细菌耐药的挑战,针对-内酰胺酶高稳定，尤为AmpC酶及部份ESBLs低诱导快速穿过细菌外膜微孔蛋白通道与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高,Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1998; 10:830-838,三代头孢菌素广泛耐药的主要原因 低稳定，高诱导,三代头孢菌素对于-内酰胺酶稳定性低，诱导作用强低稳定对-内酰胺酶稳定性差, 容易被水解失去抗菌活性高诱导可诱导细菌产生-内酰胺酶，对抗生素敏感性下降 56%可诱导产生-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染,马斯平对抗Bush I-型酶(如AmpC酶)的活性极强马斯平对抗ESBLs的作用超过三代头孢菌素,戴自英 中华传染病杂志 1999 ;17(2): 77-79,马斯平可以耐受各种-内酰胺酶的作用,普通-内酰胺酶Bush I 型ESBLs马斯平敏感 敏感多数敏感头霉素类部分敏感耐药敏感三代头孢菌素多数敏感 耐药 多数耐药三代头孢+酶抑制剂敏感耐药多数敏感碳青霉烯类敏感敏感敏感,1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-4522. Fung-Tomc J et al. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32:1443-1445,马斯平对抗-内酰胺酶作用的主要原因 高稳定，低诱导,高稳定与三代头孢菌素相比， 马斯平抗菌活性和临床治愈率对-内酰胺酶稳定性高 ，尤其是AmpC酶对多重耐药菌敏感性高 低诱导 与碳青酶烯类及三代菌素相比，马斯平引起总体耐药发生率诱导细菌产生-内酰胺酶的活性低需多次突变才能产生耐药性改善细菌的敏感性，降低总体耐药发生率,1. J Antimicrob Chemother. 1992;29:(Suppl A):1-62. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:337-3423. Rev Infect Dis. 1998;10:746-751,高稳定马斯平对-内酰胺酶亲和力极低,Km值是反映-内酰胺酶稳定性的动力学参数Km值越高，亲和力越低，稳定性越高马斯平对Bush I型-内酰胺酶的Km值(稳定性)比头孢拉啶高20倍头孢噻肟高1000倍头孢三嗪高2000倍,产Bush I型酶的革兰阴性杆菌对三代头孢菌素耐药，但马斯平的敏感率高达99%,微生物与感染性疾病诊断 1998年第30卷,高稳定马斯平对多重耐药菌株高度敏感，与三代头孢菌素极少交叉耐药,抗生素MIC90敏感率 (测试菌株数)(mcg/ml)()肠杆菌属马斯平(1979)299.1头孢他啶(1977)25666.6头孢噻肟(788)25664.2枸橼酸杆菌属马斯平(967)1.599.7头孢他啶(967)25674.4头孢噻肟(406)25673.6沙雷氏菌属马斯平(970)0.7599.5头孢他啶(968)295.6头孢噻肟(399)293.7吲哚阳性变形杆菌属马斯平(774)0.1999.9头孢他啶(774)491.6头孢噻肟(322)395.7,病原菌,马斯平、头孢他啶和亚胺培南对-内酰胺酶诱导活性比较,亚胺培南的诱导作用比马斯平高100倍，导致细菌产生耐药的可能性极高马斯平的诱导作用低于三代头孢菌素，细菌对三代头孢菌素仅出现一次突变即产生耐药性，细菌对马斯平需出现多次突变才会产生耐药性，马斯平耐药发生率明显低于三代头孢菌素,1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-4522. Gradelski, et al. 3nd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, December 10-13,1997, Abstract #30,低诱导马斯平对-内酰胺酶的诱导活性极低,细菌(菌株数)马斯平头孢他啶伊米配能弗氏枸橼酸杆菌(13)1.11.8123阴沟杆菌(12)0.811.440绿脓杆菌(11)1.00.840*诱导/非诱导株-内酰胺酶活性比率。数值大表示诱导的酶数量多。,抗生素浓度低于MIC时的诱导耐药,诱导作用 排 序最 高碳青霉烯类和头霉素类氨苄西林羧苄西林酰脲类青霉素老头孢类(1,2,3代)克拉维酸新头孢类(4代)磺胺类最 低单酰胺类,各种抗生素对抗-内酰胺酶作用的比较,三代头孢菌素马斯平亚胺培南稳定性低高高诱导性低极低极强抗菌活性低高高诱导耐药低低高,马斯平针对b-内酰胺酶具有高稳定、低诱导的特点,对阴沟肠杆菌穿越细菌外膜的速度马斯平是头孢噻肟和头孢三嗪的5-7倍穿透微孔蛋白速度马斯平比头孢他啶快15倍浆周浓度马斯平为250nmol/L头孢三嗪为17nmol/L，头孢噻肟为13nmol/L,1. Hancock REW, et al. J Antimicrob Chemother. 1992;29:(Suppl A):1-62. Nikaido H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1990;34: 337-342,马斯平快速通过细菌外膜微孔蛋白通道更高的浆周浓度，增强抗菌活性,1.Pucci MJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35:2312-23172.Then RL, et al. Chemiorerapia. 1985;4:83-89,马斯平与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高,马斯平对大肠杆菌PBP2的亲和力显著高于头孢他啶对绿脓杆菌PBP3、PBP1A和1B及PBP4与头孢他啶相似对阴沟肠杆菌的PBP2和PBP3有很高的亲和力,马斯平的临床优势,优 势评 估 持续高产AmpC,肠杆菌科 很好(质粒/染色体)部分ESBLs, 特别CTX-M 有希望,待研究绿脓杆菌 不错葡萄球菌,非MRS 极好呼吸道常见菌(H.inf, S.pne, M.cat) 极好,可作为院内中重度感染治疗的一线用药,马斯平-粒减伴发热患者初始经验治疗的首选 2002. 3,15 美国感染疾病协会 （IDSA）颁布的 -2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南正式推荐 马斯平成为粒减伴发热患者单药或联合用药初始经验治疗的首选 指南中共推荐三种治疗方案, 所有方案中均推荐马斯平作为初始治疗首选 -单药治疗 -需联合氨基糖苷类 -需联合万古霉素 氨基糖苷类,马斯平-粒减伴发热患者初始经验治疗的首选,中性粒细胞减少伴发热患者的初始经验性治疗流程图,马斯平-粒减伴发热患者初始经验治疗的首选2002 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南,3-5天后再评价,马斯平-粒减伴发热患者初始经验治疗的首选2002 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南,马斯平与已列入指南中的其他药物相比 优势 具有比头孢他啶更强的抗草绿色链球菌、肺炎链球菌的活性 具有极好的抗阳性菌的活性 对产ESBL和AmpC酶的耐药菌株均有效 需要联合万古霉素的几率少于头孢他啶 不像氨基糖苷类及碳青霉烯易引起肾毒性，耳毒性及低钾血症 指南中所有治疗方案中均不推荐酶抑制剂评价- 尽管酶抑制复合制剂也有临床研究显示具有良好疗效,但与列入 指南中的推荐药物相比，证据仍不足够,故不推荐作为初始治疗 所选择的药物,2002，4月中旬将颁布 2002-2003 Nelsons 儿科抗感染治疗手册, 其中推荐马斯平作为各种儿科抗感染治疗的一线用药. 指南中对马斯平的评价 具有与头孢他啶相当的抗绿脓杆菌的活性(单药治疗) 具有与二代头孢相当