X-连锁肾上腺脑白质营养不良病

X-连锁肾上腺-脑白质营养不良,大纲,一.概述二.发病机制三.临床表现及分型四.基因突变特点五.诊断六.治疗,异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾病中最常见的一型。芳基硫酸酯酶A的活性缺乏，引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛脱髓鞘，以脑白质受影响最重。,球形细胞脑白质营养不良是由于-半乳糖苷酶的缺乏，使半乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细胞脑白质营养不良发病较早，在出生后4个月即开始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张力减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增高、四肢伸直、智力很快减退、常有全身性癫痫样发作、快速眼球震颤、体温不稳定、不明原因的持续性体温升高。本病病程较短，多于10个月死亡。脑电图、肌电图、脑脊液检查均有异常。,肾上腺脑白质营养不良以进行性脑功能障碍伴肾上腺皮质功能不全为特点，是一种脂质代谢病，有遗传，主要见于男性患者。本病的主要病变是大脑白质广泛的脱髓鞘，由枕部向额部蔓延，以顶、颞叶受损最明显。电镜检查可见特异的脂质板层。肾上腺皮质萎缩。,遗传性脑白质病,概述,海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突发育不良等,脑白质病的鉴别,是否对称脑叶受累部位中央区或者周围区白质受累特殊结构受累（丘脑、白质纤维束）巨头或者其他畸形特殊检测,概述,概述,最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上腺和脑白质等组织；1910年首次被描述“弥漫性硬化”；1970年Blaw提出“ALD”；发病多见于3-12岁男孩；X-连锁隐性遗传病？男性发病率，117000；女性携带率，114000；致病基因ABCD1，Xq28，全长约21kb，编码745aa；适合于症状前诊断的典型遗传病。,肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy,ALD）：X-连锁（X-ALD）和新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD）；,发病机制,线粒体和过氧物酶体是脂肪酸代谢的两个场所；致病基因ABCD1编码蛋白ALDP，位于过氧化物酶体膜上；负责将极长链脂肪酸（VLCFAs）转运至过氧化物酶体内进行-氧化；由于ABCD1基因突变，导致ALDP结构及功能异常，使得VLCFAs的氧化分解受阻，引起VLCFAs聚集；VLCFAs可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性；可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激素（ACTH）受体功能下降，细胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺功能减退。,临床特点及分型,临床特点：1、发病年龄：发病多见于3-12岁男孩；2、临床表现主要侵犯大脑、肾上腺等器官，临床表现复杂多样，大部分患者以神经系统症状为主，伴或不伴有肾上腺皮质功能减退；智力减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；辅助检查:颅脑MRI检查：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长T1、T2异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布；CT检查：侧脑室三角区有对称性低密度影，病灶内可有不规则钙化；血浆及组织中VLCFA水平显著升高。,T2加权像，高信号,T1加权像，低信号,黑水像,CT,MRI：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长T1、T2异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布；CT：侧脑室三角区有对称性低密度影，其周围有加强的边缘。,X-ALD临床分型,女性杂合子分型,儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、脊髓神经病型、单纯Addision病型、小脑型和无症状型。其中大脑型占4548%，无症状型的比例随着对X-ALD高危人群筛查的推广而呈增加的趋势。,男性患者,脊髓神经病典型症状：进行性痉挛性步态、感觉障碍和膀胱功能障碍,特点：临床表现复杂多样；遗传异质性,X-ALD是一种遗传异质性疾病。基因突变类型和突变位点与临床表型之间亦无必然联系，且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可以不同。目前，X-ALD发病机制中其表型多样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在X-ALD的修饰基因或作用因子。,临床表型与基因型,患者均为男性，其突变基因由其母亲传递而来；患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。约有2050%女性携带者会在40岁以后出现与脊髓神经病类似的症状；随着年龄增长女性携带者患病比例也随之增加，60岁以后的发病率可达65%。,遗传规律,如果带突变基因的X染色体与另一条带正常等位基因的X染色体失活“不平衡”，将导致女性杂合子的表型产生差异。,X染色体非随机失活,基因突变特点,基因组DNA测序cDNA测序DHPLC分析,基因诊断的方法,？,ABCD1基因c.16delA,c.16delA杂合,男胎，c.16delA,1、症状前患者，药物治疗对MRI检查正常的症状前患者，Lorenzo油（三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯1:4混合物）结合肾上腺激素替代疗法可以延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺功能及大脑MRI检查可以监控病情发展；2、造血干细胞移植