乳癌化疗新进展zhengzhou

,乳腺癌化疗新进展徐兵河中国医学科学院肿瘤医院内科,Worldwide Top 5 cancer incidence in 2000,Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000 Colorectal cancer: 944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer: 564,000,Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001),In Thousands,No. of new cancer cases in Asia in 1990,Parkin DM etal, Estimating of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990: int. J. Cancer:80,827-841(1999),China has the largest cancer patients Gastric Cancer: 300,000 Liver cancer: 236,000 Lung Cancer: 229,000 CRC: 116,000 Breast Cancer: 61,000,In Thousands,乳腺癌患者死亡率降低原因,早诊早治乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助化疗的进步,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗CMF, CMFVP蒽环类联合化疗联合方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF序贯和替代 (Milan A & B)剂量强度,剂量密度, HDCT紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel)序贯: A T C or AC T 联合: TA, TAC生物反应调节剂与化疗结合,哪些病人需要行术后辅助化疗？,不同年龄乳腺癌患者的化疗疗效,年减少率年龄（岁） 复发（） 死亡（）40 377 27840-49 345 27550-59 224 14460-69 184 8470 资料不足 资料不足P值 .00003 .00007,激素受体状况与辅助化疗疗效 (EBCTCG. Lancet,1998, 351:1451-1467),年减少率 ER ER不明 ER (%) (%) (%) 年龄50 复发 407 306 338 死亡 359 236 2010 年龄50 复发 305 184 184 死亡 176 115 95,淋巴结状态与辅助治疗(NSABP B16),NSABP16（1296例）：比较腋淋巴结，ER患者术后单用TAM与TAM化疗的疗效 1、随机分组：单用TAM；AC TAM； PAFTAM 2、结果：化疗TAM组患者DFS 显著高于单用TAM组,淋巴结状态与辅助治疗(NSABP-20),NSABP20：比较ER（）、腋淋巴结（）患者术后单用TAM和TAM化疗的疗效（2363例） 1、随机分组：单用TAM；MF TAM；CMFTAM 2、结果：MFT和CMFT的疗效（OS 与DFS）优于TAM，其中在49岁 以下的患者中疗效最为显著,腋窝淋巴结阴性患者术后辅助化疗指征,乳腺肿块直径大于1.0cmER阴性组织学分级为级Her2neu阳性脉管瘤栓,哪些患者需要术后辅助治疗？,对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗对受体阳性的患者应给与TAM治疗,最佳治疗方案是什么？,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMFNCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMFSWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMF,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案？,CALGB 9344 辅助治疗研究Update 11/00 Henderson et al,P175/3h x 4,None,N=3170淋巴结+绝经前或绝经后 ER+ or PR+,随机 化,A = DoxorubicinC = CylophosphamideP = Paclitaxel,A60C x 4,A75C x 4,A90+G-CSFC x 4,ER+ or PR+ 患者接受Tamoxifen 治疗 5年,CALGB 9344 Update,ASCOsNDANIH CDC5/984/9911/00中位随访 (月)213052事件数 复发453624901 死亡200342589危险性降低 复发危险性22%*22%*13%* 死亡危险性26%*26%*14%*p0.05,CALGB 9344无病生存 - 所有患者,CALGB 9344根据受体状态分层的无病生存,受体阳性,受体阴性 /未知,CALGB 9344总生存 - 所有患者,CALGB 9344 / Intergroup 0148,n = 3121,A: 60 = 75 = 90 mg/m2,P 175 mg/m2 (3 h),RR: Recur: 17%,RR: Death 18%,Henderson et al. JCO 2003,RecommendedTam if ER (+)After chemoRx,C: 600 mg/m2,NSABP B-28 研究设计,N=3060淋巴结+绝经前或绝经后 ER+ or PR+,A = DoxorubicinC = CylophosphamideP = Paclitaxel,P225/3h x 4,随机化,AC x 4,AC x 4,所有年龄 50 岁的患者或年龄 1000/l platelets 100,000/l bilirubin = normal Other: Normal CXR & EKG,C 9741: Endpoints,Primary: Disease-free survival (DFS) Defined as date of study to Local or distant recurrence Or death without relapseSecondary: Overall survival (OS) Toxicity,C 9741: Results,2005 pts accrued 9/97 & 3/99Increased number to compensate for faster than expected accrual32 pts did not receive therapy1973 pts evaluable & analyzed,Multivariate Cox Proportional Hazards Model: DFS (N=1973),Disease-Free Survival by Density,p=0.0072,Citron et al, JCO 2003,Multivariate Cox Proportional Hazards Model: OS (N=1973),Overall Survival by Density,p=0.013,Citron et al, JCO 2003,Summary (I)36 Months Median Follow-Up,Primary Endpoint: Dose-dense treatment associated with a 26% proportional reduction in relapse (p=0.010)4- year DFS was 82% for dose-dense and 75% for the every three-week regimens,Summary (II)36 Months Median Follow-Up,Secondary Endpoint: Dose dense treatment associated with a 31% proportional reduction in mortality (p=0.013)3-Year OS was 92% in the dose-dense and 90% in every 3-week regimens,Summary (III),No impact for sequentially or concurrent treatmentGrade 4 granulocytopenia ( 2 的发热需静滴抗生素* p0.05,Nabholtz et. al, ASCO 2002 (abs 141),BCIRG 001,非血液学毒性 Grade 3 or 4 with Incidence 1%,*p0.05,比较含多西紫杉醇与不含多西紫杉醇方案的疗效总结（BCIRG 001）,TAC组 FAC组 P值3年无病生存率(DFS) 82 74 0.00113年总生存率(OS) 92 87 0.11淋巴结13枚DFS 90 79 0.0002淋巴结13枚OS 96 89 0.006淋巴结3枚DFS 69 67 0.33淋巴结3枚OS 86 84 0.75,结论,在淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗中，TAC方案治疗所观察到的早期生存效益具有明显的临床价值需要进一步的随访以证实在这组患者人群中TAC方案生存效益,Nabholtz et. al, ASCO 2002 (abs 141),紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用,对淋巴结阴性病人，加用紫杉醇不能增加疗效对高危乳腺癌，特别是ER且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。依据BCIRG 001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移13枚的患者，TAC方案显著优于FAC方案，能显著提高患者的DFS和OS。,化疗与他莫昔芬的给药顺序？,确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验（SWOG Breast Cancer Intergroup Trial 0100） 1、 单用TAM：361例2、CAFTAM同时给药组：550例3、CAF与TAM序贯给药组：566例结果：单用、同时、序贯组病人8年无病生存率分别为55、62、67；总生存率分别为67、7173。徐兵河. 中国医学论坛报，2002年，28（28）：41版,结论,序贯应用化疗和他莫昔芬优于同时给药,辅助治疗时间多长为好?,确定辅助化疗时间的关键性临床试验,研究方案 结果Milan:CMF12对CMF6 疗效相等,确定他莫昔芬给药时间的临床试验（荟萃分析）(EBCTCG，Fisher et al, Jordan et al, Cummings et al. Maenpaa et al, Baum et al),治疗比较 风险降低比例 - 复发率 死亡率_TAM化疗比化疗 TAM 1年 125 75 TAM 2年 224 164 TAM 5年 528 479,乳腺癌辅助治疗共识（1）,对淋巴结阳性的患者，应给予手术后辅助化疗对淋巴结阴性的患者，应选择有高危复发因素者进行辅助治疗化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率对ER阳性的患者，在化疗的基础上，加服TAM能进一步提高生存率；化疗与TAM序贯给药优于同时给药TAM疗效只与ER相关，而与患者年龄、月经状况、淋巴结是否转移无关,乳腺癌辅助治疗共识（2）,含蒽环类药方案优于非蒽环类方案蒽环类（阿霉素、法玛新）为主的方案是临床上应用最为广泛且有效的辅助化疗方案含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；含多西紫杉醇方案对13枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含多西紫杉醇方案。化疗周期一般应给6个，延长化疗时间不能进一步提高疗效；TAM服药时间以5年为佳。,THE GOOD NEWS THERE IS A HIGH PROBABILITY THAT OUR ABILITY TO INDIVIDUALIZE CHEMOTHERAPY REGIMENS WILL MARKEDLY IMPROVE IN THE FUTURE !,28,GENE EXPRESSION PROFILING PREDICTSCLINICAL OUTCOME OF B.C. (Nature 2002),78 untreated N- primary tumors,44 w/o relapseat 8 y follow-up,34 with a relapsewithin 5 y,5000 genes,231 genes,70 genes= Poor prognosis signature,97,91,70,27,Poor prognosis signature,St Gallen criteria,Groupwithrelapse,Grouprelapse-free,%whoneedadjuvanttherapy,23,WE CAN IDENTIFY WHO BENEFITS MOST FROM TAXOL/FAC ADJUVANT THERAPY,Top 100 markersRanked by AbsECombo,M.D. Anderson team, Paris 2002,29,晚期乳腺癌的化学治疗,乳腺癌,术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移,首次复发部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 10 约1年 肝 10 6个月 局部 530 2年 脑 少见 34个月,晚期乳腺癌的化疗,RR（CR) 缓解期1960s 非蒽环类药单药化疗 2040 （0） 57个月1970s 非蒽环类药联合化疗 50 （10） 810个月70末 蒽环类药单药化疗 3050 （10） 810个月1980s 含蒽环类药联合化疗 5070 （1015） 812个月1990s 紫杉类联合方案， 6080 化疗生物治疗 （15） 1013个月,Treatment of Metastatic Breast Cancer,Anthracyclines,Taxanes,NewTherapies,100%,50%,25%,ORR 60 - 80%TT P 8-12 moSurvival 24 mo,ORR 22 - 41%TTP 4 moSurvival 10-12 mo,ORR 20%TTP 3-4 moSurvival 11 mo,PatientsTreated (%),ORR = overall response rateTTP = time to disease progression,乳腺癌化疗新药,紫杉类药紫杉醇多西紫杉醇口服氟嘧啶类希罗达UFTS1,抗代谢GemcitabineRaltitrexedMTA,单克隆抗体Herceptin长春花植物碱去甲长春花碱,药物,发表年限,CR + PR,(%),泰索帝 (75,-,100mg/m),1993,-,95,48,-,68,泰素 (175,-,250 mg/m:3,-,24hr),1991,-,95,29,-,63,阿霉素(60-75mg/m2),1974,-,94,43,-,54,诺维本,1992,-,94,30,-,41,吉西他滨,1995,-,97,25,-,37,卡铂,1985,-,93,7,-,35,顺铂,-,1978,88,9,-,50,环磷酰胺,1959,-,68,36,5氟尿嘧啶,1961,-,81,28,甲氨喋呤,1952,-,81,26,丝裂霉素,1976,-,85,32,乳腺癌单药一线治疗的效果,晚期乳腺癌的联合化疗,有效率:45%80%，CR 515中位缓解期：513个月中位生存期：1533个月,TAX 303 疗效结果,p = 0.008,CUT-OFF DATE : 15SEP97,Tax 303: 到治疗失败时间 (TTF) 意向治疗人群,晚期乳腺癌的个体化治疗,Signaltransductionto nucleus,Nucleus,Binding site,Tyrosinekinase activity,Cytoplasm,Plasmamembrane,Growth factor,Gene activation,CELLDIVISION,HER2 mechanism of action,Her-2/neu,Her-2/neu（C-erbB2）是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。 大约2530%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的过度表达。 Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，并对某些化疗药物耐药。,HER2状态,HER2状态示意图：基因或DNA扩增及受体过度表达,HER2高表达的生物学意义,HER2 阳性的乳腺癌病人预示总生存期的缩短!,中位生存期HER2 阳性3 年HER2 阴性67 年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,赫赛汀 (曲妥珠单抗): 人源化抗HER2单克隆抗体,高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性95% 人源化, 5% 鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA),全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原决定簇的人类IgG1的人体球蛋白,Herceptin Mechanism of Action,Preclinical: Efficacy,Single Agent in Murine Xenograft Model,Serum assays: target trough serum concentration 10 - 20 g/ml,Tumor Volume (mm)3,Treatment Day,Control IgG1,Herceptin,100 mg/kg,3 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg,10 mg/kg,Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗, HO649g HO551g HO650 （关键试验） （期） （关键试验）_n(intent-to-treat) 222 46 114 #CR 8 1 7 #PR 26 4 23 有效率 15 11 26中位缓解期（月） 9.1 6.6 18.8中位生存期（月） 13 14 24.4_,晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的结果（Slamon et al. Proc ASCO, 1998),晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的解救治疗效果(2003年ASCO会议),作者 例数 既往治疗 方案 有效率 TTP Christodoulou et al 28 紫杉和/或蒽环 健择H 36% 7.8个月John et al 49 蒽环 紫杉每周H 69%Montemurro et al 42 蒽环和/或紫杉 TXTH 67% 9个月,化疗Herceptin一线治疗MBC（2003年ASCO会议结果）,作者 例数 方案 有效率 TTPVenturini et al 45 TXT+EPI+H 69% 11个月Gasparini et al 46 紫杉醇 66% 112天 紫杉醇+H 79% 155天,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子(TP),CyD,CE,希罗达 作用机制图,TP is significantly more active in human tumor tissue,TP activity (g 5-FU/mg protein/hour),0100200300400500,115115,1620,ColorectalGastricBreastLiver (metastasis),No. patients,Healthy tissueTumor tissue,*,*,*p0.05,Adapted from Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,291351,*,309309,*,Xeloda in taxane-pretreated MBC: consistently high efficacy,1Blum JL et al. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):S190 (Abst 693) 2Blum JL et al. Cancer 2001;92:175968; 3Reichardt P et al. Ann Oncol (in press) 4Updated from Fumoleau P et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;20:62a (Abst 247) 5Maung K. Clin Breast Cancer 2003;3:3757,Xeloda: most appropriate agent after Taxotere monotherapy,1.00.20.0,0481216202428323640,Time (months),Estimated probability,12.3,21.0,Miles D et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:287 (Abst 442),Overall survival,肿瘤移植物内TP活性的上调,05101520,mg/kg)对照紫杉醇100多西紫杉醇15长春新碱1.5长春花碱3长春地辛5丝裂霉素C5阿霉素7.5顺铂10对照氨甲喋呤50环磷酰胺200,TP 活性 （unit/mg 蛋白）,吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用,Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000;18:34354,Control,Xeloda and Taxotere have demonstrated preclinical synergy,MX-1 breast cancer xenografts,6.05.04.03.02.01.00.01.0,1418222630343842,Tumor volume change (cm3),Days,p0.05 for each arm versus XT,Sawada N et al. Clin Cancer Res 1998;4:10139,Taxotere,Xeloda,XT,XT versus Taxotere: phase III study design,RANDOMIZATION,Xeloda 1,250mg/m2 twice daily, days 114 +Taxotere 75mg/m2, day 1,Taxotere 100mg/m2, day 1,Primary endpoint: TTP,3-weekly cycles,n=255,n=256,OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,Taxotere plus Xeloda: Overall Tumour Response,*IRC = Independent Review Committee,Taken from: Leonard R, ECCO 2001 Abs 551,Taxotere plus Xeloda: Time to Disease Progression,Hazard ratio = 0.652,Log-rankp=0.0001,Taxotere/XelodaTaxotere,0246810121416182022242628,Time (months),1.00.20,Estimated probability,4.1,6.1,Taken from: Leonard R, ECCO 2