乌司他丁ppt课件

天普洛安注射用乌司他丁（尿胰蛋白酶抑制剂，简称UTI）,乌司他丁产品专员陈友1,乌司他丁的产生背景,乌司他丁的生化药理基础,乌司他丁的临床运用,目录,乌司他丁的安全性和用法用量,2,乌司他丁的产生背景,乌司他丁的生化药理基础,乌司他丁的临床运用,目录,乌司他丁的安全性和用法用量,3,乌司他丁简介,乌司他丁是一种内源性蛋白酶抑制剂存在于尿液、血液及其他组织中乌司他丁是直接参与保护机体免受炎性损害的重要物质,4,Proteaseinhibitor,Ulinastatin,乌司他丁历史及里程碑,据报道，当人体由于疾病遭受打击时，尿液中存在着蛋白酶抑制剂；,1909,1955,1985,1999,UTI被成功分离；,由日本一家公司（MochidaPharma）开始研发成功并生产；,由中国仿制生产（广东天普）；,2002,韩国仿制生产；,5,乌司他丁的产生背景,乌司他丁的生化药理基础,乌司他丁的临床运用,目录,乌司他丁的安全性和用法用量,6,乌司他丁是如何抗炎的？（宏观上说）,炎症等疾病状态,血液,II,UTI,血管内皮细胞,血管内皮细胞,组织,7,1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.114011474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369,刺激因子,Ca2+,ERK1/2磷酸化,NF-B/Egr-1活化,TNF-a/IL-1,硫酸软骨素糖链,结合Ca2+,结合细胞,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1产生,X,稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害,乌司他丁膜稳定作用减少炎症介质及溶酶体酶释放,8,仅供医学科学交流UTI-SL-201206-01,）,乌司他丁是如何抗炎的？（抑酶谱）,乌司他丁抑制多种水解酶,乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,9,乌司他丁的产生背景,乌司他丁的生化药理基础,乌司他丁的临床运用,目录,乌司他丁的安全性和用法用量,10,乌司他丁的临床应用,根据其药理机制，以及乌司他丁能减轻内皮损伤，降低血管通透性，减轻组织水肿，因此乌司他丁的治疗作用不应局限在某一疾病，而应该针对的是一种状态，即严重的全身炎症反应。,11,乌司他丁的临床运用,创伤,SAP,脓毒症,休克,MODSMOF,中毒,ARDS,乌司他丁抑酶抗炎保护脏器,12,1、脓毒症2、创伤（炎症抑制、脏器保护）3、急性循环衰竭（休克）4、SAP,13,乌司他丁与脓毒症,14,严重脓毒症静脉注射乌司他丁（人尿胰蛋白酶抑制剂）：多中心随机对照研究,国外临床研究,15,试验对象,2,七个印度三级医院ICU的严重脓毒症患者,终点指标,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,主要终点：28天全因死亡率次要终点：新发器官衰竭；血管加压素的使用时间；28天内无呼吸机支持的天数和住院天数,研究背景,16,研究设计,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,17,P=0.045,乌司他丁显著降低严重脓毒症患者住院28天死亡率,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,5天连续治疗后，UTI组的全因死亡人数为4人，住院28天死亡率为7.3%；安慰剂组全因死亡人数是12人，28天死亡率为20.3%，两组差异显著（P=0.045）,18,乌司他丁显著提高严重脓毒症患者28天生存概率,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,Kaplan-Meier分析UTI组及安慰剂组患者经治疗后的住院28天的生存概率,19,P=0.003,乌司他丁显著减少严重脓毒症患者的新发脏器衰竭,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,经治疗，UTI组出现新器官障碍的患者数为10人，安慰剂组为26人，两组差异显著（P=0.003）,20,乌司他丁显著缩短呼吸支持时间和总住院时间,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,经治疗后，UTI组比安慰剂组更早地撤掉呼吸机（P=0.019）UTI组住院中位时间为11.8天，而安慰组中位住院时间为24.2天，两组差异显著（P0.001）,21,小结,结论：使用乌司他丁治疗可以显著降低严重脓毒症患者的28天全因死亡率、脏器衰竭发生率，并缩短住院时间和呼吸机使用时间,研究显示：应用乌司他丁治疗，可以显著降低严重脓毒症患者的28天全因死亡率应用乌司他丁治疗，可以显著降低严重脓毒症患者出现新器官衰竭的发生率，促进患者快速康复，进而缩短使用呼吸机时间和住院时间研究过程中，没出现与输注乌司他丁相关的不良事件,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,22,乌司他丁的创伤,23,严重创伤患者,创伤的应激反应、出血、休克、缺氧等因素可引起机体剧烈的全身炎症反应综合征,激活中性粒细胞、单核巨噬细胞等产生多种炎症介质,如肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种细胞因子和氧自由基等。过于强烈的炎症反应,可引起正常组织和器官受损。受损器官和组织表现为急性炎症变化,有大量的炎性细胞浸润和聚集,炎性变甚至坏死,临床外科杂志2003年3月第11卷第2期,24,乌司他丁与炎症,25,乌司他丁明显抑制TNF-a的释放,SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369,体外实验。大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞，用对照液或不同浓度乌司他丁培养小时，再用或不用培养分钟。用法检测TNF-a水平。结果：刺激下，中性粒细胞释放TNF-a显著升高，乌司他丁对TNF-a释放有明显抑制作用，并呈剂量相关性,26,体外实验。大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞，用对照液或不同浓度乌司他丁培养小时，再用或不用培养分钟。用法检测IL-1水平。结果：刺激下，中性粒细胞释放IL-1显著升高，乌司他丁对IL-1释放有明显抑制作用，并呈剂量相关性,SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369,乌司他丁明显抑制IL-1的释放,27,体外实验。用对照液或不同浓度乌司他丁培养中性粒细胞小时，再用或不用培养分钟。用Westernblot法检测NF-KB和PARP水平。结果：刺激中性粒细胞NF-KB核转录，但被乌司他丁呈剂量依赖性明显抑制,SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369,乌司他丁明显抑制NF-kB的核转录,28,乌司他丁稳定溶酶体膜,*P0.05vs.A2;*P0.05vs.control.,PulmonaryPharmacology39(4):1201-10.,p0.001,2008年9月至2009年2月，48名来自韩国大学需进行开放式心脏手术体外循环患者，随机分为对照组(22例)，乌司他丁组(22例，手术前给予5000U/kg剂量)，比较两者ICU住院时间。,ICU住院时间(min),3012,2577,36,乌司他丁与急性循环衰竭,乌司他丁显著降低术后乳酸浓度，改善组织灌注,42例CPB心外手术患者，随机分两组，UL组在CPB前静注UTI30wU,并在预充液中加入UTI30万U；AP组在预充液中加入30万U抑肽酶，比较两组对术后乳酸的影响随着灌注时间延长，两组动脉血乳酸含量升高，但在CPB结束时UL组的含量显著更低（P0.05),KyobuGeka.1990,43(5)357-63,38,UTI可减少麻醉术中急性循环衰竭患者的死亡率,P0.05,150例术中急性循环衰竭患者，按照入院顺序分为抗休克联合UTI组与常规抗休克治疗组。联合组在常规抗休克疗法的基础上，静注UTI10万U。分别检测两组在麻醉术中出现急性循环衰竭时，患者的功能恢复时间及死亡率。结果发现，联合组患者血压及心率恢复时间比常规治疗组显著缩短；并且，联合组术后无死亡，常规组术后死亡19人，两组差异显著(P0.05)说明急性循环衰竭患者麻醉术中注射乌司他丁可以有效纠正急性循环衰竭，并缩短患者功能恢复正常的时间，显著降低死亡率。,秦建华等.中国现代手术学杂志,2013,39,P=0.045,乌司他丁显著降低脓毒症患者的全因死亡率和新发脏器衰竭发生率,D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16,多中心双盲随机对照研究，122例严重脓毒症患者随机分为乌司他丁治疗组和安慰剂组。UTI组采用UTI20w单位静滴1h，每12h一次，连续5天，安慰剂组采用生理盐水静滴治疗后，UTI组的全因死亡人数为4人，住院28天死亡率为7.3%；安慰剂组全因死亡人数是12人，28天死亡率为20.3%，两组差异显著（P=0.045）经治疗，UTI组出现新器官障碍的患者数为10人，安慰剂组为26人，两组差异显著（P=0.003）,P=0.003,40,小结,急性循环衰竭,局部循环衰竭,全身性循环衰竭休克,肝、胃、肠、胰、骨、关节手术,脓毒症、烧伤、ARDS、中毒,出血,血管阻断,低灌注流量,CPB心脏手术,氧弥散障碍,失血失液,毛细血管渗漏,致病因素,主要发病机制,疾病,UTI,MODS,麻醉,组织低灌注,UTI,41,乌司他丁与重症胰腺炎,42,印度乌司他丁对急性胰腺炎治疗的临床研究,43,经过至少三天的连续治疗，UTI组与安慰剂组22天的全因性死亡率分别为2.8%（n=1）与18.7%（n=6），两组比较有统计学差异（p=0.048）说明乌司他丁每治疗6.25例重度胰腺炎患者可挽救1例患者生命，提高患者生存率,RRR：相对危险度降低ARR：绝对危险度降低,AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.,44,乌司他丁显著降低重度胰腺炎患者死亡率,经过至少三天的连续治疗，UTI组与安慰剂组新器官功能障碍发生率分别为34.3%（n=12）与90.6%（n=29），两组比较有显著性差异（p=0.0026）说明重度胰腺炎患者经UTI治疗后，可显著降低新发器官功能障碍的发生率,n=12,n=29,AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.,45,乌司他丁显著降低重度胰腺炎患者新器官功能障碍发生率,经过至少三天的连续治疗，UTI组与安慰剂组不良事件发生次数分别为23与45，两组比较有显著性差异（p=0.00001）说明UTI治疗重度胰腺炎患者显著降低不良事件发生频次，使用安全性良好,P=0.00001,乌司他丁组仅一例患者发生一过性输液相关毒性反应（瞬时皮疹）,AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.,AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.,46,乌司他丁治疗重度胰腺炎患者安全性良好,乌司他丁的产生背景,乌司他丁的生化药理基础,乌司他丁的临床运用,目录,乌司他丁的安全性和用法用量,47,乌司他丁具有可靠的安全性,临床前研究,日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出现副作用。主要为AST/ALT上升（0.4%），白细胞减少（0.2%），红疹瘙痒等过敏症状（0.1%），腹泻等消化道症状（0.1%），血管痛等注射部位异常（0.1%）,上市后研究,48,【不良反应】1、血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；2、消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有AST、ALT上升；3、注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；4、偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理,乌司他丁的不良反应,ReferencefromPI,49,乌司他丁的使用剂量,30-40万/次，2-3次/日，加入5%GS，或者0.9%NS，静脉滴注,连用5-7天;遇到危重患者，可溶于20ml0.9%NS直接静脉推注。,50,总结,乌司他丁具有精确的生物化学结构及明晰的抗炎、药理学机制乌司他丁具有明确的器官保护