第八九章抗胆碱药.ppt

第七章抗胆碱药,抗胆碱药（anticholinergicdrugs）是一类能与ACh或拟胆碱药竞争胆碱受体，妨碍ACh或拟胆碱药与受体的结合，从而产生抗胆碱作用的药物。按其对受体作用的选择性不同可分为三类：M胆碱受体阻滞药（节后抗胆碱药），又称平滑肌解痉药如阿托品、山莨菪碱。N1胆碱受体阻滞药，又称神经节阻滞药，降压作用强大，如美加明。N2胆碱受体阻滞药，又称骨骼肌松弛药，主要用作麻醉辅助药，如琥珀酰胆碱。,阿托品和阿托品类生物碱代表药物：阿托品药理作用及作用机制临床应用不良反应及中毒禁忌证其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱,内容提要,内容提要,2.颠茄生物碱的合成、半合成代用品合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯合成解痉药：季铵类解痉药异丙托溴铵、溴丙胺太林、格隆溴铵叔铵类解痉药盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯、氯化奥昔布宁、贝那替秦选择性M受体阻断药：哌仑西平、Tripitamine、达非那新,教学基本要求,掌握：阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉：1.东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用；2.阿托品合成代用品的分类。了解：溴丙胺太林、贝那替秦、哌仑西平的作用特点。,颠茄,曼陀罗,莨菪,第一节阿托品和阿托品类生物碱,一、天然生物碱【来源与化学】阿托品类生物碱从茄科植物颠茄、曼陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取，包括阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱及樟柳碱等。,阿托品（atropine）为托品酸和莨菪碱形成的酯，临床用其经化学提取获得的消旋莨菪碱（dl-hyoscyamine）。【体内过程】【药理作用】【临床应用】【不良反应】【应用注意】【中毒的解救】【禁忌症】,口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2为4h，作用维持为34h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。肌内注射12h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄。,阿托品能竞争性阻断各种M胆碱受体亚型，大剂量也可阻断神经节N1受体。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次出现对腺体、眼、心脏、平滑肌等的作用，大剂量则出现中枢兴奋的不良反应腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹心率增快膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降中枢作用,1抑制腺体分泌阻断M受体。唾液腺和汗腺反应最为敏感小剂量（0.5mg）抑制唾液腺分泌，引起口干和皮肤干燥抑制汗腺分泌，可使患者体温升高抑制泪腺及呼吸道分泌次之对胃酸的分泌影响较小，因为胃酸分泌主要受组胺和胃泌素等体液因素的调节。,2对眼睛的作用（1）扩大瞳孔：环状肌松弛退向外缘，辐射肌原有张力保持不变，使瞳孔扩大（2）升高眼内压：环状肌退向外缘，其根部变厚，前房角间隙变窄，房水回流障碍，眼内压升高。（3）调节麻痹：由于睫状肌松弛退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，导致屈光度降低，不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上，视近物模糊不清，只适于视远物，该作用称为调节麻痹。,3松弛内脏平滑肌阿托品能松弛由胆碱能神经支配的多种内脏平滑肌，对平滑肌处于过度兴奋或痉挛时松弛作用最明显。其松弛内脏平滑肌作用的强弱依次为：胃肠道膀胱胆管、输尿管、支气管子宫。对括约肌的松弛作用，主要取决于平滑肌的功能状态，如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品也有松弛作用，但作用不恒定。,4.兴奋心脏：（1）治疗量阻断了节后副交感神经元上的突触前膜M1-R，减弱了突触中Ach对递质释放的负反馈抑制作用，使Ach的释放增加，心率短暂减慢。较大剂量（12mg）阻断窦房结的M2胆碱受体，从而解除迷走神经对心脏的抑制作用，引起心率加快。心率加快程度取决于迷走神经的张力，迷走神经张力高的青壮年心率加速较明显。（2）阿托品还能对抗迷走神经过度兴奋引起的房室传导阻滞和心律失常。,5.血管与血压：治疗量阿托品对血管与血压无明显影响。大剂量阿托品有明显扩张皮肤血管和解除小血管痉挛的作用，表现为面部潮红（以面颈部明显）与温热，可改善微循环，增加组织的血流灌注量。阿托品的扩张血管作用与抗胆碱作用无关，可能与直接扩张血管或抑制汗腺分泌引起的代偿性散热反应有关。,6兴奋中枢阿托品可兴奋大脑和延脑大剂量（25mg）出现烦躁不安、多语、谵妄中毒剂量（10mg以上）产生幻觉、定向障碍、运动失调甚至惊厥等严重中毒则易由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹而死亡。,1解除内脏绞痛对各种内脏绞痛，如胃肠绞痛及膀胱刺激症状（如尿频、尿急）疗效较好；对胆绞痛及肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药如哌替啶合用。舒张支气管平滑肌的同时抑制腺体分泌，使呼吸道分泌物粘稠度增加，故不宜用于平喘。2制止腺体分泌防止分泌物阻塞呼吸道而发生吸入性肺炎，常用于全身麻醉前给药。也可用于严重盗汗、流涎症和溃疡病的辅助用药。,3眼科应用虹膜睫状体炎：用0.5%1%阿托品滴眼，可松弛虹膜环状肌及睫状肌，利于炎症消退。扩瞳作用使虹膜退向外缘可防止虹膜与晶状体的粘连，常与缩瞳药毛果芸香碱交替应用。验光配眼镜和检查眼底：使睫状肌松弛，调节麻痹，晶状体固定，能准确检测晶状体的屈光度。由于阿托品扩瞳作用持续时间12周，调节麻痹作用维持23天，视力恢复较慢，已逐渐被作用较短的后马托品等取代。儿童的睫状肌调节功能较强，验光仍需用阿托品充分调节麻痹，才能较准确地检验屈光度。,4治疗缓慢型心律失常治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。剂量过大时可致心率加快，心肌耗氧量增加，出现室颤的危险。5抗休克用于治疗暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的休克。大剂量阿托品能解除小血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环，增加重要器官组织的血流灌注量，使回心血量增加，血压升高，休克得以改善。但休克伴有高热或心率过速时禁用。6有机磷酸酯类中毒,副作用：阿托品作用广泛，副作用较多，常见的有口干、皮肤干燥、视力模糊、扩瞳、心悸、高热、眩晕、排尿困难、便秘等，停药后可逐渐消失，无需特殊处理。中毒反应：剂量过大除副作用症状加重外，可出现烦躁不安、多语、谵妄、幻觉及惊厥等中枢兴奋症状，严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷和呼吸麻痹而致死。,阿托品抑制汗腺分泌，高温状态下易致体温升高。抢救有机磷酸酯类中毒时，需较大剂量且反复用药以达到“阿托品化”，然后适当减量或延长用药间隔时间以防止中毒。用于缓慢型心律失常如心动过缓和房室阻滞时，剂量过大可致室性心动过速或心室纤颤，应予注意。慢性心功能不全、甲亢慎用。滴眼时按住内眦部，以免流入鼻腔吸收中毒。,【中毒的解救】解救阿托品中毒主要是对症处理。可用地西泮或小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状，用毛果芸香碱、毒扁豆碱对抗其外周作用。,【禁忌症】前列腺肥大（能使尿道括约肌收缩而加重排尿困难）、青光眼、高热、心率加快患者禁用。,山莨菪碱（anisodamine，654-2）是从茄科植物唐古特莨菪中提取的生物碱。人工合成消旋品称为654-2。抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/201/10不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用较弱。其平滑肌解痉及心血管抑制作用与阿托品相似。对血管痉挛的解痉作用选择性较高解除小血管痉挛，改善微循环，抑制血小板聚集，临床用于治疗感染中毒性休克。由于选择性高，毒副作用较低，已广泛替代阿托品用于胃肠绞痛。,东莨菪碱（scopolamine）茄科植物洋金花的主要成分，是左旋生物碱对中枢有较强的抑制作用，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量浅麻醉作用。抑制腺体分泌、扩瞳和调节麻痹作用强于阿托品，对心血管系统及平滑肌作用弱。临床常用于麻醉前给药。东莨菪碱具有防晕止吐作用，用于晕车、晕船，与苯海拉明合用有增效作用，预防性用药效果较好，也可用于妊娠或放射病所致呕吐中枢抗胆碱作用，常用于帕金森病，可缓解流涎、震颤和肌肉强直症状。东莨菪碱是洋金花的主要成分，故可代替洋金花作为中药麻醉剂。不良反应同阿托品。,第二节合成、半合成衍生物阿托品能特异性地阻断M受体，但选择性不高，副作用较多。通过化学结构修饰，合成选择性较高的代用品用于临床。1合成扩瞳药后马托品（homatropine）、环喷托酯（cyclopentolate）、托吡卡胺（troicamide）、尤卡托品（eucatropine）。后马托品较为常用，其扩瞳和调节麻痹恢复时间较短，但调节麻痹作用不如阿托品完全，用于扩瞳、验光配镜和眼底检查。,2合成解痉药季铵类解痉药对胃肠道平滑肌痉挛的解痉作用较强，口服吸收差，无中枢作用溴丙胺太林（propanthelinebromide，普鲁本辛），对胃肠道M受体选择性高，解痉和抑制胃酸分泌作用较强。用于治疗胃及十二指肠溃疡，与H2受体阻断药合用有协同作用，也可用于胃肠痉挛和妊娠呕吐。中毒量可致神经肌肉阻断，引起呼吸麻痹。,叔胺类解痉药较好的解痉和抑制胃酸分泌作用，脂溶性高，易透过血脑屏障，故有中枢作用。代表药为贝那替嗪（胃复康），有解痉、抑制胃酸分泌和安定作用，适用于溃疡病兼有焦虑症患者。,3选择性M1受体阻滞药哌仑西平（pirenzepine）和替仑西平（telenzepine）哌仑西平（又称吡疡平）选择性M1受体阻滞药，可阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，主要用于消化性溃疡的治疗，与H2受体阻断药合用有增效作用。不易透过血脑屏障，无中枢兴奋作用。口服吸收差，食物可减少吸收，餐前用药治疗量较少出现口干和视力模糊反应。,Cholinoceptor-BlockingDrugs（）-nicotinicacetylcholinereceptorblockingagents,第九章胆碱受体阻断药（）-N胆碱受体阻断药,第一节神经节阻滞药又称NN胆碱受体阻滞药（ganglionicblockingdrugs）有六烃季铵（hexamethonium，C6）、美加明（mecamylamine）和咪噻吩（阿方那特，trimethaphan）等。由于其作用广泛，不良反应较多，易产生耐受性，目前临床仅用于高血压危象、高血压脑病和用作麻醉辅助药，以发挥控制性降压作用。轻、中度高血压患者一般不用。,第二节骨骼肌松弛药又称NM胆碱受体阻滞药（简称肌松药，skeletalmuscularrelaxants）能选择性地作用于运动神经终板膜上的N2受体，阻断神经冲动向骨骼肌传递，导致肌肉松弛。按其作用机制不同，为去极化型（depolarizingmuscularrelaxants）非去极化型（nondepolarizingmuscularrelaxants）,一、去极化型肌松药这类药物与运动神经终板膜上的N2受体结合，使肌细胞膜产生持久去极化作用，对ACh的反应减弱或消失，导致骨骼肌松弛。作用特点为：用药早期可出现短时肌束颤动，这与药物作用不同部位骨骼肌去极化出现的时间快慢有关，以颈部、四肢和腹部肌松最明显，作用快而短暂。连续用药可出现快速耐受性。抗AChE药不能拮抗其肌肉松弛作用，反而使肌肉松弛增强。治疗量并无神经节阻断作用，反而有兴奋作用。该类药物的代表药物为琥珀酰胆碱,临床应用用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术也可作全麻时的辅助药，使在较浅麻醉下骨骼肌完全松弛，从而减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。,二、非去极化型肌松药（竞争型肌松药）（competitivemuscularrelaxants）与ACh竞争骨骼肌运动终板膜上的N2胆碱受体，本身无内在活性，但可通过阻断ACh与N2胆碱受体结合，使终板膜不能去极化，导致骨骼肌松弛。新斯的明能拮抗其骨骼