抗菌药物五年12.ppt

第二十五章抗菌药物的临床应用,第一节抗菌药物概述,一、抗菌药物的分类及作用机制二、抗菌药物不良反应,抗菌药物相关定义,感染（infection）：当病原微生物或条件致病性微生物侵入宿主后，进行生长繁殖，并释放毒素或导致机体内微生态平衡失调等病理生理过程称为感染感染性疾病：凡是由病原微生物引起的疾病统称为感染性疾病抗感染药物：指具有杀灭或抑制各种病原微生物作用的药物抗微生物药物：含义较抗感药物略窄，不包括蠕虫抗生素：微生物合成的能抑制和杀灭其他微生物的化学物质,病原微生物：病毒、支原体、衣原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等,感染性疾病的新特点,单纯细菌感染或一种致病菌感染向协同感染或复合感染发展抗菌药物的不合理应用，细菌耐药性严重抗生素后遗效应引发菌株变异、种群变迁一些原来得到控制的疾病死灰复燃,临床致病菌分布特点,*（一）抗菌药物的分类（1）,1.-内酰胺类（-lactams）：青霉素类（penicillins）；头孢菌素类（cephalosporins）2.氨基糖苷类（aminoglycosides）：阿米卡星（amikacin）、奈替米星（netilmicin）3.大环内酯（macrolides）：罗红霉素（roxithromycin）；阿奇霉素（azithromycin）4.喹诺酮类（quinolones）：莫西沙星（moxifloxacin）,一、抗菌药物的分类及作用机制,*一、抗菌药物的分类（2）,5.四环素类（tetracyelines）：美他环素（metacycline）、多西环素（doxycycline）6.糖肽类与新型抗G+药物糖肽类（glycopeptide）：万古霉素（vancomycin）、利奈唑胺7.磺胺类（sulfonamides）：磺胺嘧啶（sulfadiazine）8.硝基咪唑类（nitroimidazoles）：甲硝唑（metronidazole）9.抗真菌药（antifungaldrugs）：氟康唑、伊曲康唑10.其他类：林可霉素、磷霉素等,（二）抗菌药物的作用机制,二、抗菌药物不良反应,（一）毒性反应,（二）变态反应,（三）二重感染,口腔感染、白念珠菌肠炎、伪膜性肠炎、肺炎、尿路感染、败血症,一、抗菌药物药动学,第二节抗感染药物的药动学及药效学,1.吸收过程（1）,20,（一）抗菌药物的体内过程,21,1.吸收过程（2）,选用口服抗菌药物时注意事项,22,23,2.分布过程（1）,24,2.分布过程（2）,胎儿/母体血浓度比值,25,氯霉素异烟肼、磺胺类利福平：肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：代谢为去乙酰头孢噻肟，活性原形及代谢物经肾或肝胆系统排出体外喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素、克林霉素：经肝脏代谢,3.代谢过程,肝药酶抑制剂大环内酯类喹诺酮类三唑类抗真菌药,肝药酶诱导剂异烟肼利福平氯霉素,26,4.排泄过程（1）,肾排泄,青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、万古霉素等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等尿中达较高浓度肾功能减退者需调整剂量和给药间隔,胆汁/血清比值,青霉素G0.5氨苄西林12羧苄西林0.50.8哌拉西林1015苯唑西林0.20.4双氯西林0.050.08美洛西林10头孢唑林0.7头孢噻吩0.40.8拉氧头孢12头孢氨苄0.16,头孢羟氨苄1头孢孟多34头孢呋辛0.4头孢噻肟0.10.5头孢他啶0.3头孢唑肟0.10.3头孢曲松10头孢哌酮812亚胺培南0.04氨曲南0.6,27,4.排泄过程（2）,胆汁排泄,根据抗菌药物的分布特点选择药物轻中度感染可选择口服途经给药。急重症感染采用非口服方式给药根据患者的病理状态（肝肾功能），调整给药剂量注意某些对肝药酶有抑制作用的抗菌药物、蛋白结合率高的药物与其他药物合用时产生的相互作用,28,（二）药动学在抗菌药物应用中的临床意义,二、抗菌药物药效学,*（一）抗菌药物的耐药性（resistance）,固有性intrinsicresistance,细菌产生灭活酶或钝化酶,1,细菌改变细胞外膜的通透性（activeefflux）,2,细菌主动外排抗菌药物,3,改变药物作用的靶位蛋白,4,*获得性aquiredresistance,改变叶酸代谢途径,5,细菌产生灭活酶或钝化酶（1）,1.-内酰胺酶青霉素酶头孢菌素酶头孢呋辛酶金属-内酰胺酶,耐药菌株极少,耐药菌株为主,金属-内酰胺酶临床常见：沙雷菌属、类杆菌属、假单胞菌属临床不常见：黄杆菌属、芽孢杆菌属、军团菌属质粒介导，传播速度快,细菌产生灭活酶或钝化酶（2）,2.氯霉素乙酰转移酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和革兰氏阴性杆菌质粒传播3.氨基糖苷类钝化酶革兰阴性菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、腺苷酸转移酶质粒传播,细菌改变细胞外膜的通透性,1.细菌细胞壁的障碍2.细菌细胞膜通透性改变,细菌主动外排,主动流出泵附加膜蛋白外膜通道组成主动外排系,改变靶位蛋白,1.细菌改变靶位蛋白与抗菌药的亲和力，使抗菌药不能与其结合2.细菌改变必要靶位蛋白含量，使抗菌药结合减少,改变叶酸代谢途径,磺胺类药等用量不足或长期应用，磺胺类药物敏感细菌可改变叶酸的代谢途径产生较多的PABA生成较多二氢叶酸合成酶直接利用外源性叶酸,最小抑菌浓度（MICminimalinhabitoryconcentration）最小杀菌浓度（MBCminimalbactericidalconcentration）敏感性判断：C血5MIC高度敏感C血MIC中度敏感C血MIC耐药,*（二）抗菌药物药效学的相关参数,累积抑菌百分率曲线,以MIC试验中的药物浓度为横坐标，以累积抑菌百分率为纵坐标绘制曲线，可比较不同抗菌药物的效价强度,杀菌曲线（killingcurve，KC）,以药物作用时间为横坐标，以不同时间的菌落数对数（lgCFU/ml）为纵坐标绘制曲线，是抗菌药物效应动力学曲线,FIC=MICA联/MICA单+MICB联/MICB单,0.5协同0.51.0相加12无关2.0拮抗,FIC指数评价联用效果,联合药敏指数（FIC）,（1）PAE（post-antibioticeffect）的定义,抗菌药物后效应（PAE）,2004,抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长,（2）PAE学说,SME：亚MIC抑菌作用sub-MICeffect,PAME：抗生素后促白细胞效应postantibioticmacrophageenhancement,抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延长。,（3）按抗菌药物的浓度与PAE的关系分类,（1）浓度依赖性Concentration-dependence,（2）时间依赖性Time-dependence,44,（4）部分抗菌药物的PAE,（4）PAE的临床意义及合理用药,设计给药方案,最佳给药间隔的确定,药物浓度MIC的时间+PAE的时间,联合用药的评价与分析,两药联合PAE值比单用PAE之和,相加,无关,协同,减少药物单剂量延长给药间隔,拮抗,首次接触效应（thefirst-esposureeffect）防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）突变选择窗（mutantselectionwindow，MSV）,MPC：是指抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MSV：指MIC与MPC之间的浓度范围，在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集,选择指数（selection，SI）：MPC/MIC，用于比较抗菌药物诱导突变菌株的能力，SI越大表明抗菌药物诱导产生耐药突变菌株的能力越强选择性压力（selectionpressure）：抗菌药物-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积,三、抗菌药物的PK/PD,（一）PK/PD及其临床意义,抗菌药物的作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌。药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，PK/PD是决定三要素的重要依据,1.抗菌药物的PK主要参数,血浆半衰期（t1/2）；表观分布容积（Vd）；清除率（CL）；血药浓度-时间曲线下面积（AUC）；药峰时间（tmax）；药峰浓度（Cmax）;血浆蛋白结合率,2.抗菌药物PD的主要参数,最低抑菌浓度（MIC）；最低杀菌浓度（MBC）；抗生素后效应（PAE）防耐药突变体选择浓度（MPC）耐药突变选择窗（MSW），MIC与MPC之间的浓度范围,3.PK/PD综合参数,AUC/MIC（AUIC）：药-时曲线中，MIC以上AUC部分Cmax/MIC：Cmax与MIC的比值TMIC：药物的有效时间,*（二）依据PK/PD的抗菌药物分类和特点,3.依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC，Cmax/MIC,主要参数TMIC和T1/2,主要参数TMIC，PAE，T1/2,浓度依赖性,浓度依赖性抗菌药物1日量1次给药时间依赖性抗菌药物缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药不增加药物剂量改变给药方法,有助于克服细菌耐药,4.如何将PK/PD应用于临床,55,TMIC（%）的预期值,5.时间依赖性-内酰胺类PK/PD参数（1）,TMIC：4050，临床疗效85以上TMIC：6070，最佳细菌学疗效给药方案：多次给药使TMIC的时间延长，达到最佳疗效,57,5.时间依赖性大环内酯类参数（2）,时间依赖性且PAE较长,6.浓度依赖性氨基糖苷类PK/PD参数（1）,氨基糖苷类：Cmax/MIC812,PAE：0.757.5h有效率90%耐药突变菌株减少肾、耳毒性减少,1日一次给药,1日一次和1日3次给药血药浓度,6.浓度依赖性喹诺酮类药PK/PD参数（2）,可降低细菌外排抗菌药物的能力，延长PAE铜绿假单胞菌感染者：AUC24/MIC为100125或更高，可获得良好细菌学疗效肺炎链球菌引起的下呼吸道感染者AUC24/MIC为2563时，良好疗效,喹诺酮类：AUC24/MIC100125或Cmax/MIC8给药间隔参考T1/2、PAE,1日一次大剂量给药,定义：测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓度，应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径目的：提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗的目的。,7.治疗药物浓度监测(TDM),61,（1）定义及目的,治疗指数低、毒性反应强、治疗窗窄，个体差异大的药物,个体差异：治疗剂量下,血药浓度过高,血药浓度过低,中毒反应,无治疗效果,（2）TDM的条件,62,氨基糖苷类万古霉素、去甲万古霉素氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）,（3）TDM的抗菌药物,63,（4）TDM的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L),64,峰-谷浓度法峰浓度过高减少每日给药总量谷浓度过高延长给药间期药物动力学分析方法两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度12次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。,（5）个体化给药方案制定,65,第三节抗菌药物的合理使用,1、根据病原菌种类及病原菌对药物敏感性选择药物2、细菌性感染是抗菌药物应用指征3、根据药物的作用特点、抗菌谱及体内过程4、患者的个体情况A选择药物的种类B剂量、给药途径、给药次数C疗程,一、抗菌药物应用基本原则与给药方案制定,病因未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染或/和混合感染易产生耐药性的感染提高抗菌活降低毒副作用一般药物不易渗透到感染部位,1.联合应用的情形,二、抗菌药物的联合应用,*2.抗菌药物联合使用的评价,FIC=MICA联/MICA单+MICB联/MICB单,0.5协同0.51.0相加12无关2.0拮抗,FIC（联合抗菌分数）,FIC指数评价联用效果,一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；二类为静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等；三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类等；四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等,3.按照抗菌药物的作用性质分类,一类二类协同作用一类三类拮抗作用，特例二类三类先三类后二类协同作用三类四类相加作用一类四类先一类后四类无关；先四类后一类，拮抗一类,4.常见药物用药组合,特例：流行性脑膜炎，PC氯霉素提高疗效,第四节-内酰胺类抗生素,一、青霉素类二、头孢菌素类三、新型-内酰胺类,1.结构：6-APA母核2.药动学特点3.作用：共同的抗菌机制PBP青霉素结合位点4.过敏反应：完全交叉过敏反应5.抗菌谱：G+球、G+杆、G球,共同特点,一、青霉素类,6-氨基青霉烷酸,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,74,变态反应：过敏性休克的急救毒性反应：青霉素脑病赫氏反应（吉海反应）：治疗梅毒时症状加剧二重感染水、电解质紊乱：羧苄青霉素（双钠盐）长效制剂可引发血管栓塞而导致精神错乱，紫绀，癫痫发作,不良反应,反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等，称之“青霉素脑病”,药物相互作用,不宜与快速抑菌药（氯霉素、四环素类、红霉素）合用与氨基糖苷类合用与碱酸性药物合用与细胞色素C合用与盐酸普鲁卡因、去甲肾上腺素、酚妥拉明合用与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛合用,特征药物,青霉素：耐酸，不耐酶，可口服苯唑青霉素（新青霉素）：耐酸，耐酶氨苄青霉素（氨苄西林）：不耐酸，吸收度尚可复方制剂：氨苄西林/青霉烷砜哌拉西林、替卡西林：对假单孢菌有杀灭作用,阿莫西林（羟氨苄青霉素）复合制剂：奥格门汀（阿莫西林/克拉维酸钾）强力阿莫仙：po（阿莫西林/克拉维酸钾：250/125mg）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效舒他西林（阿莫西林/舒巴克坦）羧苄青霉素（卡比西林）：抗假单孢作用强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效,特征药物,二、头孢菌素类,共同特点耐酸耐青霉素酶作用机理与青霉素相同不良反应少过敏反应低,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性；3、影响抗菌效力；4、影响药动学和药效学,*分类及代表药物,一代：头孢噻吩头孢氨苄头孢拉啶头孢唑啉,二代：头孢呋新头孢克罗头孢孟多,三代：头孢他啶头孢曲松头孢噻肟头孢地嗪,四代：头孢吡肟头孢匹罗头孢利定,头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素头孢唑啉第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）,弱,弱,弱,强,强,强,抗菌特点,强,各代头孢菌素抗菌活性比较,与-内酰胺类抗生素合用与万古霉素合用与丙磺舒合用肾毒性药物合用可加重肾损害与乙醇合用可产生“醉酒样反应”尤以头孢哌酮最为明显,药物相互作用,t1/22h：给药1次/日，12g/次，TMIC12h（头孢替坦、头孢尼西）24h（头孢曲松）t1/212h：给药1次/（8或12h）（头孢他啶、头孢唑啉）t1/20.51h：给药1次/（46h）TMIC：4050，临床疗效85以上亚胺培南、美罗培南对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，且PAE较长，可采用给药1次/（12或24h）,三、-内酰胺类根据PK/PC制订给药方案,第五节氨基糖苷类,水溶性好，性质稳定；抗菌谱广；药动学特点细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；血清蛋白结合率低，大多低于10；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出；具有不同程度肾毒性和耳毒性，并可有对神经肌肉接头的阻滞作用。,86,共同特点,奈替米星：对绿脓杆菌的作用强于庆大霉素，用于烧伤感染等大观霉素：对产酶及非产酶淋球菌有强大杀伤作用,代表药物,抗菌谱,临床应用,89,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,1.对AG过敏的患者禁用2.AG均具肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用3.肾功能减退患者应用本类药物4.新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物5.妊娠期、哺乳期患者应避免使用。6.不宜与肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞药物或强利尿剂合用7.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死,注意事项,90,给药1次/日Cmax/MIC810，临床疗效率90以上中枢神经系统感染、感染性心内膜炎等，多次给药/日,氨基糖苷类PK/PC制订给药方案,第六节大环内酯类,主要作用于需氧GPC、GNC、弯曲菌属和厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属、脲原体属等对金葡菌等GPC具PAE细菌对不同品种之间存在不完全交叉耐药血药浓度较低，组织浓度相对较高主要经胆汁排泄，存在肝肠循环适用于上述病原体所致的RTI、SSTI、胃肠道及泌尿生殖道感染ADR：主要为胃肠道反应,93,共同特点,*,第三代酮内酯类：泰利霉素喹红霉素,大环内酯类抗菌谱,1.红霉素等：作为青霉素过敏患者的替代药物使用军团菌病。衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。2.