DPP-4抑制剂-从指南到临床

DPP-4抑制剂：从指南推荐到临床应用,主要内容,DPP-4抑制剂在指南中的地位DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,2012ADA/EASD立场声明推荐流程,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-1379.,2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程,糖尿病的血糖控制流程,当HbA1c9.0%,或,两种药物联合治疗,三种药物联合治疗,胰岛素其他药物,GLP-1RA,DPP4-i,考来维仑,AG-i,SGLT-2*,基础胰岛素,SU/GLN,若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始胰岛素强化治疗,TZD,溴隐亭速释片,三种药物联合治疗*,二甲双胍或其他一线药物,+,胰岛素强化治疗,*药物按推荐使用级别排序*基于3期临床研究数据,GLP-1RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂糖苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈类,生活方式干预(包括使用药物干预降低体重),无症状,有症状,GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-336.,二线药物,2011IDFTreatmentAlgorithmforPeoplewithType2Diabetes./treatment-algorithm-people-type-2-diabetes,2012IDF2型糖尿病治疗指南DPP-4抑制剂可作为二线治疗药物,2013IDF老年2型糖尿病防治全球指南DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物,生活方式干预,此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c目标,考虑一线治疗,考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗,考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA,后续治疗选择,二甲双胍,磺脲或DPP-4抑制剂,二甲双胍（若未作为一线用药）,磺脲或DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂或磺脲,基础胰岛素或预混胰岛素,或,GLP-1RA,GLP-1RA,基础+餐时胰岛素,替换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素,常规治疗路径,备选治疗路径,其它治疗选择（按字母排序）,阿卡波糖或格列奈类或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮,阿卡波糖或格列奈类或GLP-1RA或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮,阿卡波糖或格列奈类或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮,需考虑的患者因素：身体功能虚弱痴呆临终,药物选择考虑因素：肾功能磺脲的低血糖风险药物副作用药物所致体重降低的潜在危害费用可获得性当地处方法规停用无效药物,2013IDFGlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes,中国2型糖尿病防治指南2010版已经推荐使用DPP-4抑制剂,中国2型糖尿病防治指南2010年版.,生活方式干预,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,二甲双胍,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂,基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂,基础胰岛素或餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,或,或,主要治疗路径,备选治疗路径,如血糖未达目标值(通常HbA1c7%)，则进入下一步治疗,生活方式干预,8,2013版讨论稿,2012ADA/EASD立场声明DPP-4抑制剂的降糖临床疗效,有效性：MET、SU、TZDs和GLP-1类似物预计HbA1c降幅约为1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为0.5-1.0%上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。因此药物及患者的特点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅1%,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-1379.,2013AACE流程的原则指出最小化低血糖及体重增加的风险非常重要,第五点：最小化低血糖风险需要优先考虑。它会影响安全性、依从性和费用第六点：最小化体重增加风险需要优先考虑。它也会影响安全性、依从性和费用,GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.,“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”PhilipE.Cryer,MD,低血糖对心血管的病理生理影响,CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子Desouzaetal(2010)DiabetesCare33:13891394.,肥胖会增加胰岛素抵抗1体重增加成为强化治疗的障碍2,3约50%的患者非常担心体重增加4对体重增加造成外观影响的担心可能超过对于长期并发症的担心体重增加可导致心血管(CV)风险因素增加肥胖/体重增加与高血脂、高血压、心脏疾病及卒中相关5体重指数(BMI)5单位的升高可增加冠心病(CHD)死亡风险达30%6,1.NAASO.ArchInternMed2000;160:8989042.Davis.IntJObesity2004;28(Suppl.2):S14223.Korytkowski.IntJObesity2002;26(Suppl.3):S18244.Alberti.PractDiabInt2002;19:2245.Kyrouetal.2008.Hormones(Athens,Greece)7:287-936.Bogersetal.ArchivesofInternalMedicine2007;167:17208,体重增加的不良影响,GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-336.,2013AACE流程DPP-4抑制剂不良反应风险低,MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=糖苷酶抑制剂；COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿,不良事件较少或可能获益,需谨慎使用,可能发生不良反应,中度/重度,轻度,2012ADA/EASD立场声明DPP-4抑制剂作用机制与特点,2012ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1：DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP-4抑制剂不增加体重DPP-4抑制剂自身不会引起低血糖,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.DeaconCF,DiabetesObesMetab2011;13:718.,主要内容,DPP-4抑制剂在指南中的地位DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总,西格列汀获批适应证广泛,单药,起始联合,两药加用联合,三药联合,*西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗，以及与二甲双胍联用；维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用AcceptedfromFDA,EMAbyMar,2013.http:/www.ema.europa.eu/ema/,/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm,主要内容,DPP-4抑制剂在指南中的地位DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP-4抑制剂的汇总分析,西格列汀vs.二甲双胍治疗2型糖尿病：研究设计1,第1天随机分组,24周,筛选期,单盲安慰剂导入期,活性治疗期,OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病a3-5周内升剂量至1000mgbid。b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性75%，加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）。1.AschnerPetal.DiabetesObesMetab.2010;12(3):252261.,R,西格列汀100mgqd(n=528),二甲双胍2000mg(n=522)a,筛选,1周,2周,首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析)中21周时HbA1c较基线的变化,单药治疗,T2DM，1878岁，初治或停用OHA4个月，HbA1c6.5%9.0%,西格列汀vs.二甲双胍治疗2型糖尿病：西格列汀非劣效于二甲双胍1,符合试验方案人群(24周),组间差异=0.14(0.06,0.21)a,HbA1c较基线的LS平均变化，%,a预定义的非劣效性范围=0.40%。LS=最小二乘法1.AschnerPetal.DiabetesObesMetab.2010;12(3):252261.,0.43,0.57,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,西格列汀(n=455),二甲双胍(n=439),基线时平均HbA1c，%=7.27.2,两治疗组安全性、耐受性良好，西格列汀组胃肠道相关不良反应发生率更低,单药治疗,筛选期,65岁服OHA或尚未服用OHA的T2DM患者,西格列汀100mgqda(n=102),安慰剂(n=104),R,双盲治疗期,为期2周单盲导入期,0周,24周,OHA=口服降糖药；qd=每日1次；R=随机分组a若患者的CrCl50mL/min，西格列汀调整至50mg，若患者的CrCl13.3mmol/L,11.1mmol/L,筛选,导入,总样本量:530例中国患者:245例,单药治疗,1.0(1.2to0.8),1.4(2.0to0.7),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总人群基线HbA1c=8.7%(n=339),亚组基线HbA1c10%(n=72),减去安慰剂后HbA1c改变，%,西格列汀100mgqd,西格列汀亚洲注册研究18周主要终点HbA1c相对安慰剂组总体降低1.0%，高基线组降低1.4%,FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.,总样本量:530例基线HbA1c：8.7%vs8.8%平均病程：2.1年vs1.9年两组相匹配,两治疗组均耐受良好，药物相关不良反应发生率均低,单药治疗,主要内容,DPP-4抑制剂在指南中的地位DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP-4抑制剂的汇总分析,西格列汀+二甲双胍机制互补全面作用于2型糖尿病的主要病理生理改变,西格列汀可改善细胞功能性指标（标记物），并增加胰岛素的合成和释放。,西格列汀可通过抑制细胞生成胰高糖素来减少HGO。5,二甲双胍可通过减少肝内糖异生和糖分解来减少HGO。3,二甲双胍具有胰岛素增敏作用。24（肝脏肌肉、脂肪）,细胞功能紊乱,肝葡萄糖输出过度（HGO）,胰岛素抵抗,1.AschnerPetal.DiabetesCare.2006;29:26322637.2.AbbasiFetal.DiabetesCare.1998;21:13011305.3.KirpichnikovDetal.AnnInternMed.2002;137:2533.4.ZhouGetal.JClinInvest.2001;108:11671174.5.Dataonfile,MSD,与二甲双胍联用,二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究设计,这是一项多中心、随机、双盲研究，旨在比较二甲双胍控制不佳2型糖尿病患者加用西格列汀和格列吡嗪的疗效及安全性非劣效研究设计（针对第52周时的主要假设）,单盲安慰剂引入期,筛选期,双盲治疗期：格列吡嗪或西格列汀100mgqd,二甲双胍单药引入期,第2周：入组标准：HbA1c6.5%但10%,继续/开始二甲双胍单药治疗,第1天随机分组,二甲双胍（稳定剂量1500mg/天）,第104周,格列吡嗪：5mg/天调整至20mg/天（若餐前指末血糖6.1mmol/L，或出现低血糖，则维持原剂量）,1.NauckMAetal.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194205.2.SeckTetal.IntJClinPract.2010;64(5):562576.,52周研究期内，符合方案人群中格列吡嗪的平均剂量为10.3mg/天在2年的治疗期内，符合方案人群的平均格列吡嗪调整剂量为9.2mg/天,第52周主要终点,加用联合二甲双胍,符合方案人群第52周时较基线期的最小二乘均值变化（对于两治疗组）:-0.7%,较基线期HbA1c的变化（SE），%,周,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,8.0,8.2,SE=标准误差a一般情况下，格列吡嗪应20mg/day；b西格列汀100mg/天+二甲双胍（1500mg/天）。1.摘自NauckMAetal.DiabetesObesMetab.2007;9（2）:194205withpermissionfromBlackwellPublishingLtd.,Boston,MA.,主要假设达成，即西格列汀非劣于格列吡嗪,在二甲双胍不能充分控制血糖的患者：西格列汀非劣效于格列吡嗪,加用联合二甲双胍,较基线期体重的最小二乘均值（95%CI）变化，kg,组间差异=2.3kg（95%CI:3.0,1.6）,第104周时的体重,n=253,n=261,APaT人群（二甲双胍控制不佳的患者）,APaT=所有经治患者；CI=可信区间1.SeckTetal.IntJClinPract.2010;64（5）:562576.,出现1次低血糖发作的患者，%,组间差异=28.8%（95%CI:33.0,24.5）,n=588,n=584,104周内的低血糖发生,与格列吡嗪相比，西格列汀低血糖减少且体重降低1,加用联合二甲双胍,西格列汀vs.格列吡嗪，延长研究至第104周时仍有效降低HbA1c1,2年符合方案人群（二甲双胍控制不佳的患者）,HbA1c最小二均值的差异=-0.03（95%CI:0.13,0.07）,较基线期HbA1c的最小二乘均值变化（95%CI），%,基线期HbA1c均值，%7.307.31,CI=可信区间；SD=标准差1.SeckTetal.IntJClinPract.2010;64(5):562576.,0.54（0.64,0.45）,0.51（0.60,0.42）,加用联合二甲双胍,SE=标准误差a一般情况下，格列吡嗪应20mg/day；b西格列汀100mg/天+二甲双胍（1500mg/天）。1.AdaptedwithpermissionfromWileyandSons.SeckTetal.Safetyandefficacyoftreatmentwithsitagliptinorglipizideinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledonmetformin:a2yearstudy.IntJClinPract.2010;64(5):562576,2010.,西格列汀vs.格列吡嗪，延长研究至104周时仍有效降低HbA1c1,周,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,0,6,12,38,46,69,78,91,104,7.8,8.0,60,52,18,24,30,较基线期HbA1c的变化（SE），%,符合方案人群第104周时较基线期的最小二乘均值变化（对于两治疗组）：0.5%,从第24周至两年结束时，HbA1c的增高，西格列汀组相对于格列吡嗪组更低，分别为0.16%/年vs.0.26%/年，组间差异为-0.10%/年，有统计学差异,加用联合二甲双胍,在二甲双胍控制不佳患者中加用西格列汀或格列美脲研究：研究设计1,第30周,单盲安慰剂引入期,双盲治疗期,第-2周,第1天,18周岁的2型糖尿病患者，以稳定剂量二甲双胍（1500mg/天）治疗12周及以上，HbA1c介于6.5%9.0%之间,格列美脲（初始剂量为1mgqd，在18周内若有必要可上调至最大剂量6mgqd）,R=随机分组1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160168.,西格列汀100mgqd,第-4周,R,筛选期,加用联合二甲双胍,持续应用稳定剂量的二甲双胍,第30周时，西格列汀降低HbA1c非劣于格列美脲（主要终点）1,SE=标准误差a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1mg/天。1.承蒙默克惠允使用，MerckSharpandDohmeCorp2010.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160168.Copyright2010MerckSharpandDohmeCorp.,周,较基线期HbA1c的最小二乘均值变化（SE），%,符合方案人群第30周时较基线期的最小二乘均值变化（两组结论）:0.5%,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,0,6,12,18,24,30,（95%CI）0.07%（0.03,0.16）,0.47,0.54,达到主要假设，即西格列汀非劣于磺脲类药物,加用联合二甲双胍,与格列美脲相比，西格列汀低血糖减少且体重降低1,30周内的低血糖发生情况,第30周时的体重变化,APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1mg/天。1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160168.2.Dataonfile,MSD.,出现1次低血糖发作的患者，%,较基线期体重的最小二乘均值（95%CI）变化，kg,n=516,n=518,所有患者均使用二甲双胍单药（1500mg/天）治疗而血糖控制不佳（APaT人群）,（95%CI）15.0%（19.3,10.9）（P0.001）,=2.0kg（P0.001）,n=461,n=465,加用联合二甲双胍,二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀后显著降低HbA1c,基线HbA1c(%)10%基线均值(%)8.49.410.5,扣除安慰剂效应后HbA1c较基线的变化(%),-1.8,-0.9,-0.8,-2,-1.5,-1,0,西格列汀,n=35,n=41,n=19,-0.5,全分析集,经过生活方式干预、二甲双胍剂量（1500mg/d）、安慰剂导入2周，共有190例T2DM患者随机分组（平均HbA1c为9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰剂或西格列汀100mgqd治疗18周,ItamarRaz,CurrentMedicalResearchandOpinion,2008,加用联合二甲双胍,西格列汀初始联合二甲双胍vs.二甲双胍单药，有效降低HbA1c,HbA1c较基线的最小二乘平均变化，%,基线HbA1c，%88且99且1010且1111,P=0.009,P0.001,P0.001,平均HbA1c，%9.410.412.2,n=,1.1,1.6,2.0,2.9,3.6,2.7,2.1,1.7,1.1,0.8,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,西格列汀/二甲双胍复方制剂,二甲双胍,99,95,99,111,87,101,124,109,150,148,P=0.158,P=0.111,18周时HbA1c较基线的变化,ReasnerCA,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-652.,初始联合二甲双胍,西格列汀初始联合二甲双胍，持久控制血糖2年延长研究显示，各基线人群HbA1c均有效降低,Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010;12:442-451.,基线HbA1c亚组,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,8%(平均值为7.6%)n=123,8%且9%(平均值为8.4%)n=146,9%(平均值为9.7%)n=133,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,西格列汀100mgqd(n/n/n=17/19/14)二甲双胍500mgBID(20/24/20)二甲双胍1000mgBID(27/34/26)西格列汀50+二甲双胍500mgBID(29/31/35)西格列汀50+二甲双胍1000mgBID(29/38/38),HbA1C较基线的变化(%),初始联合二甲双胍,主要内容,DPP-4抑制剂在指南中的地位DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP-4抑制剂的汇总分析,与安慰剂相比，DPP-4抑制剂均有效降低HbA1c,研究共系统回顾了43个治疗时间为12-52周的随机对照临床研究，其中与安慰剂对照治疗的共有28个，包括单药治疗和与二甲双胍或磺脲类、吡格列酮两药联合及与二甲双胍+磺脲类的三联治疗。,EspositoK,etal.DiabetesObesMetab.2011;13(7):594-603.,汇总分析,DPP-4抑制剂与传统降糖药降糖疗效相似,研究共纳入27项时间为12-52周的随机对照临床研究，包括11,198名2型糖尿病患者，患者接受稳定剂量二甲双胍（4周且1500mg或最大耐受剂量）治疗，血糖不能有效控制，并加用其他非胰岛素降糖药治疗。,CraigI.Colemanetal.JAMA.2010;303(14):1410-1418.,汇总分析,DPP-4抑制剂的HbA1c降低水平提示DPP-4抑制剂在亚洲人群中可能疗效更显著,WMD=加权均数差KimYG,etal.Diabetologia.2013;56(4):696-708.,-1.5,-1.0,-0.5,0,0.5,WMD(95%CI)(%),治疗组更优对照组更优,汇总分析,纳入55项研究进行分析，其中22项研究使用了西格列汀,DPP-4抑制剂总体不良反应发生率低,对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析，其中接受西格列汀100mg/d患者5429例，接受安慰剂或活性对照药物患者4817例。结果发现，西格列汀总体不良反应发生率低，药物相关不良反应发生率低于对照。,Williams-HermanD.BMCEndocrDisord.2010;10:7,汇总分析,DPP-4抑制剂心血管不良事件发生率低,对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析，其中接受西格列汀100mg/d患者5429例，接受安慰剂或活性对照药物患者4817例。结果发现，西格列汀组心血管不良事件发生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血风险低于对照,Williams-HermanD.BMCEndocrDisord.2010;10:7,汇总分析,心血管安全性汇总分析：西格列汀组与非暴露组MACEa,b及心血管相关死亡b无差异,aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后，对14,611名患者中13,462名患者的数据进行