药物制剂基本技术(理论)PPT课件

.,.,.,二溶解理论,（一）溶解指一种或一种以上的物质（固体、液体或气体）以分子或离子状态分散在液体分散媒的过程。其中，被分散的物质称为溶质，分散媒称为溶剂。,相关知识,相似相溶原理：指溶质与溶剂极性程度相似的可以相溶。,.,.,溶剂的分类：,1.极性溶剂（3080）水、甘油、二甲基亚砜等2.非极性溶剂（=05）氯仿、苯、液状石蜡、植物油、乙醚等3.半极性溶剂（=530）乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等,.,（三）溶解度和溶解速度,溶解度是指在一定温度下（气体在一定压力下），一定量溶剂的饱和溶液中能溶解溶质的量。溶解速度是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。,.,三、表面活性剂,表面张力：一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力表面活性：使液体表面张力下降的性质。表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。,相关知识,增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等,.,图1荷叶上的水珠的表面张力作用现象,.,.,一个玻璃杯灌满水后，将硬币顺着杯子的边缘放入杯中，你会发现杯中已装入数数枚硬币后，尽管水面高出杯口，堆起来很高，呈现向上凸起的形状，但仍不溢出来。这是因为液体表面层存在表面张力，好像在水的表面上覆盖了一层弹性膜。当把小物体放入水中后，虽然水已超出杯口，“堆”的很高，但仍没有破坏“弹性膜”，因此水也不会溢出来。,.,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,2.结构特征,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,.,二、表面活性剂的分类,阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂,.,1阴离子表面活性剂,二、表面活性剂的分类,（1）肥皂类通式（RCOO）nMn+（2）硫酸化物通式ROSO3M+（3）磺酸化物通式RSO3M+,碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂,硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等,阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等,良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用,乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,.,2阳离子表面活性剂,3两性离子表面活性剂,通式RNH3X主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,天然品卵磷脂合成品氨基酸型与甜菜碱型。,.,脂肪酸甘油酯脂肪酸山梨坦（司盘、Span）聚山梨酯（吐温、Tween)聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）商品名为普流罗尼克（Pluronic）,4非离子表面活性剂,主要用作W/O型辅助乳化剂,HLB值：1.88.6W/O型乳化剂,HLB值：8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂,HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂,Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,.,表面活性剂的基本性质1胶束的形成与结构胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶束。,临界胶束浓度：开始形成胶束的最低浓度，称CMC。,.,胶束的结构,.,2亲水亲油平衡值（HLB值）根据经验，将HLB值范围限定在040，其中非离子型表面活性剂的HLB值在120之间。,表面活性剂亲水或亲油能力的大小,HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强。,.,混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:,例HLB值的计算：用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘8058.1克，聚山梨酯2041.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,.,3表面活性剂的生物学性质对药物吸收的影响。可能增加或减少吸收。与蛋白质的相互作用。蛋白质在酸性条件下可与阴离子表面活性剂发生电性结合；在碱性条件下可与阳离子表面活性剂起反应。此外，离子型表面活性剂还可能使蛋白质变性失活。毒性。一般阳离子型阴离子型非离子型。吐温类的溶血作用小。刺激性。长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害。,.,二溶解及增溶技术,（一）影响溶解度的因素1、药物的分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。根据“相似相溶”，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。,必需知识,2、溶剂溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。,.,3、温度温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。,如果固体药物溶解时，需要吸收热量，则其溶解度通常随着温度的升高而增加。绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。,.,但氢氧化钙溶解正相反。,.,4、粒子大小一般情况下，药物的溶解度与药物粒子的大小无关。但是，对于难溶性药物来说，一定温度下，其溶解度与溶解速度与其表面积成正比。即小粒子有较大的溶解度，而大粒子有较小的溶解度。但这个小粒子必须小于1m，其溶解度才有明显变化。但当粒子小于0.01m时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。,.,5、晶型多晶型晶格能具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。,.,6、第三种物质电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质（如硫酸铵），由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。另外，当溶液中除药物和溶剂外还有其他物质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。故在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶于溶剂中。,.,7、其他溶解度还与溶剂化物、PH值、同离子效应等有关。,水化物无水物有机溶剂化物,.,（二）增加药物溶解度的方法,一、制成盐类：一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。,.,二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂。,.,三、助溶作用助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现象。这加入的第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。,.,例如：碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%的碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，这是由于碘化钾与碘形成了溶解度较大的络合物所致。,I2+KI=KI3,.,常用的助溶剂有以下几种：（1）有机酸及其钠盐（2）酰胺类（3）无机盐类,.,四、改变溶媒或选用混合溶剂某些分子量较大，极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换半极性或非极性溶剂，可使其溶解度增大。例如，樟脑不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟脑水溶液，而可制成樟脑醑或樟脑搽剂。,.,五、药物分子结构修饰将亲水基团引入难溶性药物分子中，可增加其在水中的溶解度。引入的亲水基团有：磺酸钠基（-SO3Na）、羧酸钠基（-COONa）、醇基（-OH）、氨基（-NH2）及多元醇或糖基等。例如，樟脑在水中微溶（1:800），但制成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。但应注意，有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。,.,（三）、影响溶解速度的因素,固体溶解是一个溶解扩散的过程，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示，其符合Noyes-Whintney方程：,式中，dc/dt是溶出速度，S为药物粒子的表面积，CS为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，D为扩散系数，V是溶出介质体积，h为扩散层厚度，而K则是溶出速度常数。,.,（三）、影响溶解速度的因素,1、药物的粒径粒径小，表面积大，溶出速度快；孔隙率高，溶出速度大；2、药物的溶解度CS溶解度增大，能增加溶出速度。3、溶出介质的体积V溶出介质（溶剂）的体积与溶出速度成反比。4、扩散系数D扩散系数越大，溶出速度越快。5、药物的浓度C溶液中药物的浓度（C）越小，溶出速度越快。6、扩散层的厚度h越大，溶出速度越慢。,.,四、洁净室空气净化标准与测定方法,相关知识,洁净室,.,概念空气净化：指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法。空气净化分为工业净化(尘埃粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。(一)洁净室空气净化标准1、含尘浓度单位体积（每升或每立方米）空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。,.,2、净化方法(1)一般净化指标是温度和湿度，采用初效过滤器。(2)中等净化指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。(3)超净净化指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。,.,3.洁净室的净化度标准(1)药品生产管理规范中净化度标准,.,(2)美国联邦洁净室标准(209B)中净化度标准,.,(三)浮尘浓度的测定方法,测定空气中浮尘浓度和粒子大小的方法：1、光散射式粒子计数法尘粒经强光照射发生光散射，散射光的强度正比于尘粒的表面积2、滤膜显微镜计数法微孔滤膜过滤含尘空气。可信度高但繁琐。3、光电比色计数法：滤纸过滤含尘空气。用于中高效过滤器的渗漏检查。,.,三、洁净室的设计、管理与空气净化技术,必需知识,.,1、洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流,.,2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求人员要求：水洗、更衣、风淋物件要求：洁净处理内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等3、空气净化系统的设计及要求(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效中效高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效中效)。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等,.,(2)气流要求：层流(100级)、乱流(紊流，1000-100000级)。,.,.,.,截留捕获机理,错流捕获机理,.,2、空气过滤机理：拦截作用：机械屏障作用，属于表面过滤吸附作用：重力、范德华力、静电、惯性、扩散等作用被吸附，属于深层过滤3、影响空气过滤的主要因素：粒径