复旦大学—难治性哮喘治疗的研究进展

.,难治性哮喘的诊断和治疗,复旦大学附属华山医院呼吸科陈小东,.,哮喘的定义,支气管哮喘(bronchialasthma,哮喘)是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellularelements）参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,.,诊断标准Diagnosticcriteria,1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4.除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽。5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管扩张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值200ml；最大呼气流量(PEF)日内变异率或昼夜波动率20%。复合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,.,鉴别诊断Differentialdiagnosis,1.心源性哮喘氨茶碱，禁吗啡、肾上腺素2.喘息性慢性支气管炎3.支气管肺癌4.肺嗜酸粒细胞浸润症5.异物吸入,.,哮喘规范化治疗：,长期治疗的概念（为什么？）。根据病情分级制定治疗方案，选用合适药物。以临床哮喘控制作为治疗目标（ACT、ACQ）。定期评估（控制、部分控制、未控制）决定升级（4W）或降级（12W）治疗。,.,.,哮喘管理目标,达到并维持哮喘症状的临床控制；保持正常活动，包括运动；保持肺功能尽可能接近正常水平；预防哮喘急性发作；避免药物不良反应；预防哮喘导致的死亡。,.,哮喘临床控制,最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状；哮喘发作次数减至最少；无需因哮喘而急诊；最少（或最好不需要）按需使用2激动剂；没有活动（包括运动）限制。PEF昼夜变异率800g或氟替卡松(FP)500g，需要LABA及其他辅助治疗者，不管临床有无症状，就归为难治性哮喘。,.,难治性哮喘诊断标准,ERS则认为：儿童每日吸入800g、成人每日吸入2000gBDP或是相当剂量的其它吸入型糖皮质激素(ICS)而仍有频繁症状、须要用快速支气管扩张剂每周使用在3次以上者称为难治性哮喘。,.,难治性哮喘诊断标准,ATS的标准：在排除其他导致哮喘加重的因素后，符合一条以上的主要标准加二条次要标准即可诊断：需要持续应用或接近持续应用(1年中超过50%的时间)口服激素治疗；需要应用大剂量吸入型激素治疗，如倍氯米松超过1260g/d、布地奈德超过1200g/d或氟替卡松超过880g/d。,.,ATS难治性哮喘诊断标准,次要临床指标除需要持续应用激素治疗外,还需要使用长效2肾上腺素受体激动剂、茶碱或抗白三烯类药治疗；每日或近乎每日均需要使用短效2肾上腺素受体激动剂缓解症状；持续的气流阻塞(FEV1小于预计值的80%;最大呼气流量日变异率超过20%)；每年急诊就诊次数超过1次；每年需要使用3次或3次以上的口服激素冲击治疗；口服激素或吸入型激素减量小于或等于25%即导致哮喘恶化；过去有过濒死的哮喘发作。,.,难治性哮喘的评估,诊断为难治性哮喘的患者中仅仅有23%为真正的“难治性”需要评估难治性哮喘的四个方面：哮喘诊断的正确性；药物治疗的规范性；是否存在诱发加重的因素；是否存在相关联的疾病。,.,难治性哮喘的评估,哮喘诊断的正确性明确该患者是否是支气管哮喘，还是由非哮喘气道疾病或其他系统疾病引起的喘息？如：心源性哮喘、支气管扩张、气道或纵膈肿瘤、肉芽肿性肺部疾病、闭塞性细支气管炎和COPD、变态反应性支气管肺曲菌病、声带功能异常等。,.,VCDandDifficultAsthma,VCDmasqueradesasasthmaFrequentOCSSamemedsassevereasthmaVCDandasthmaco-exist,NewmanKB,AJRCCM1995152:1382,.,VCD:objectiveconfirmation,Figure1:FOLviewofinspiratoryadductionofthevocalcords,Figure2A:normalinspiratorycurveFigure2B:attenuatedinspiratorycurve,.,VCD:history,SymptomsDyspnea:inspiratoryVoicesymptomsTightness:throatPain:throatNonresponseB2agonistSensoryhyperresponsiveness,AssociateddiseasesGerdRhinosinusitisAsthma(!),.,难治性哮喘的评估,药物治疗方面：要除外患者因为不规范治疗而造成的“难治性哮喘。包括3个方面：治疗药物是否充分（剂量、种类、时间）；病人的依从性；对药物吸入技术的掌握。,.,难治性哮喘的评估,诱发加重的因素：持续存在的吸入性过敏原，如：屋尘螨、花粉、霉菌、宠物、职业暴露因素等；药物的使用，特别是阿司匹林等解热镇痛药物；肥胖；精神心理因素；其他如：义齿或其他嵌入体内的金属异物、食物或添加剂过敏、肺部感染等等。,.,难治性哮喘的评估,相关联的疾病：处理“难治”的伴随疾病和相关因素是治疗难治性哮喘的关键。,.,鼻部疾病,如过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等。其中副鼻窦炎与难治性哮喘的关系较为密切，有报道60-80%的哮喘患者合并存在副鼻窦炎，而20%的副鼻窦炎患者合并存在哮喘。治疗副鼻窦炎，特别是使用激素治疗，可以有效的控制哮喘的症状。,.,胃食管反流,胃食道反流是引起支气管哮喘的诱因之一；难治性哮喘发现其中高达70%左右的患者合并存在GERD；治疗GRED可以缓解患者症状，减少平喘药物用量。,.,难治性哮喘治疗,Verymild,Mild,Moderate,Severe,Step3,Step4,Step5,PoorControlContinuesTrialofAddonTherapiesOCSLTRAMTXGold,PoorControlContinuesDACandOmalizumab,Step6,Step1,Confirmdiagnosis,OptimisationofTherapyandEducation,PoorControlContinuesDACongoing,Step2,TriggersandaggravatingfactorsRemovedorManaged,.,治疗药物,大剂量ICS：丙酸氟替卡松fluticasonepropionate,FP二丙酸倍氯米松beclomethasonedipropionate,BDP布地奈德budesonide,BUD曲安奈德triamcinoloneacetonide,TAA氟尼缩松flunisolide,FNS脂溶性：FPBDPBUDTAAFNS,.,白三烯调节剂(LTRA),对于激素依赖性或抵抗性哮喘，加用白三烯调节剂，有部分患者可以改善症状，减少激素的用量。对于阿司匹林性哮喘用白三烯调节剂也有较好的效果。,.,AntiLeukotriene,白三烯：生物活性脂肪酸LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。作用：损伤气道粘膜纤毛的清理功能，增加分泌与趋化，诱发炎症，增强渗出，收缩气管。白三烯在哮喘发病中起重要作用。药物可以阻断合成或拮抗受体,.,口服糖皮质激素,口服小剂量糖皮质激素：指南第5步治疗，即用小剂量的口服糖皮质激素（强的松10mg/日或其他相当剂量的激素），有部分患者症状得到了很好控制，这部分患者通常为激素依赖性哮喘。,.,免疫抑制剂,如环孢素、甲氨蝶呤、秋水仙碱等，对于激素抵抗性哮喘可能有一定的疗效，但由于其副作用使应用受到一定限制，仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性或激素抵抗性哮喘。,.,大环内酯类RCTofmacrolidevsplaceboinrefractorynoneosinophilicasthma,SymptomaticAsthmaAHRtohypertonicsalineSeverePersistentasthmaaccordingtothe2002GINAguidelinesNosensitivitytomacrolideantibiotics,Clarithromycin,SimpsonJetalRespirology,.,StudyDesign,Placebo,CAM1000mg,t=-4,t=0,t=8,t=12,R,FollowUp,Screening,V1,V2,V3,V4,V5,.,CAMreducesIL-8Protein,ACTIVE,PLACEBO,*,*p=0.0046versusvisit2,.,ImprovedQualityofLife,MacrolideTreatment,Placebo,*p=0.016versusplacebo,*,.,Omalizumab，Xolair,抗IgE治疗：（Omalizumab，Xolair)2003年6月通过美国FDA认证用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘，足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可减少重症哮喘患者的住院率。,.,抗IgE治疗(omalizumab,xolair),Humbert等对419例长期使用联合制剂仍有肺功能下降和反复哮喘急性发作的难治性哮喘患者进行随机双盲的临床试验试验组患者予以皮下注射奥马佐单抗28周，结果显示它可以改善患者的临床症状，减少急性发作，提高患者的生活质量。,.,Health-CareUtilization:Omalizumabvs.Placebo,ObaYJAllergyClinImmunol2004;114:265-9,.,Omalizumab,NecessarytoobtainalmostcompletedisappearanceofcirculatingIgEinordertoachieveclinicalefficacyDoseof150to375mcgevery2to4weeksPeakserumconcentrationisreachedin7to8daysShouldbetreatedforaminimumof12weeksCostis$10,000to$12,000peryearWelltolerated,.,抗TNF-治疗,TNF-是一种多功能的炎症因子，它在维持中心粒细胞炎症反应和气道的高反应性中起作用，并且这种作用不受激素的影响。TNF-的抑制剂依那西普(etanercept)通过抑制此类作用来治疗难治性哮喘。临床研究结果显示，对于难治性哮喘的患者，治疗10周(每次25mg，每周2次)可以显著改善哮喘症状和肺功能，降低气道反应性。（InhibitionofTumorNecrosisFactorforRefractoryAsthma，NEJM,Volume354:754-758,2006),.,抗IL-5单抗,抗IL-5单克隆抗体(如：美泊利单抗）通过有效降低血液及痰液中的嗜酸性粒细胞水平，抑制其炎症反应来治疗难治性哮喘。HaldarP等进行的随机双盲