内分泌代谢病基本用药培训

内分泌代谢病基本用药（基层版）,宁津县人民医院张海英,国家基本药物临床应用指南和国家基本药物处方集培训大纲,掌握糖尿病、甲状腺功能亢进症熟悉甲状腺功能减退症、骨质疏松症、高脂血症、高尿酸血症和痛风、尿崩症了解骨软化症和佝偻病、肾上腺皮质功能减退症、男性性腺功能减退症,掌握绒促性素、氢化可的松、泼尼松、地塞米松、胰岛素、二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪、甲状腺片、左甲状腺素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、黄体酮、氯苯那敏、苯海拉明、赛庚啶、异丙嗪、氯雷他定熟悉去氨加压素、丙酸睾酮、甲睾酮、甲羟孕酮、格列美脲、阿卡波糖、苯丙酸诺龙、己烯雌酚、尼尔雌醇、阿法骨化醇、维生素D2、环孢素、雷公藤多苷、硫唑嘌呤,国家基本药物临床应用指南和国家基本药物处方集培训大纲,内分泌代谢病基本用药,糖尿病甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症血脂异常高尿酸血症和痛风骨质疏松症骨软化症和佝偻病肾上腺皮质功能减退症男性性腺功能减退症,糖尿病的危害主要在于并发症,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102.2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.4GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病分型（WHO,1999）,1型糖尿病免疫介导特发性2型糖尿病其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）,1细胞功能遗传性缺陷2胰岛素作用遗传性缺陷3胰腺外分泌疾病4内分泌疾病5药物和化学品所致糖尿病6感染所致7其他与糖尿病相关的遗传综合征,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节胰岛素抵抗和-细胞功能不全,AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667687.,胰岛素抵抗,肝糖原产生,葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式,糖尿病的治疗,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制,与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。胰外效应：改善胰岛素敏感性格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能小剂量可能有保护作用？大剂量可能加速功能衰竭？UKPDS没有证明有保护作用对胰岛细胞功能的长期影响有待于循证医学证实,磺脲类药物（SU）,种类常用剂量及范围最大剂量一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲（已淘汰）二代格列苯脲(优降糖)2.5mg5.0mgbid15mg/d格列齐特(达美康)80mgbid320mg/d格列吡嗪(美吡达、迪沙片)5mgtid30mg/d格列吡嗪控释片(瑞易宁)5-10mgQd30mg/d格列喹酮(糖适平)30mgtid180mg/d三代格列美脲(亚莫利)1mgQd8mg/d均为餐前30分钟口服,饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受磺脲类治疗后不达标可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类,磺脲类适应症,1型糖尿病2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者,磺脲类禁忌症,从小剂量开始第二代常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率第二代qd-tid第三代格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类使用原则,磺脲类不良反应,低血糖反应恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血皮疹和光敏性皮炎,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用不影响心脏缺血预适应发生低血糖的机会较低对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用瑞格列奈（苯甲酸衍生物）和那格列奈（苯丙氨酸衍生物）,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、肠促胰素类药物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,19,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,胰高血糖素样肽-1(GLP-1),在葡萄糖刺激下,由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素生物活性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性抑制食欲，可降低体重体外和动物实验能促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡,以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4酶,GLP-1类似物,GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟,提高GLP-1作用的方法:模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4抑制剂）,肠促胰素类药物,DPP-4抑制剂（口服药）西格列汀-维格列汀-沙格列汀-利格列汀-阿格列汀,BID：每天2次；QD：每天1次；QW：每周1次；,GLP-1RA（注射剂）艾塞那肽BID利拉鲁肽QD艾塞那肽QW,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,GlucoseProduction,Insulin,GlucoseUptake,Lipolysis,Metformineffectsites,减少肝糖异生及肝糖输出促进无氧糖酵解增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收可以增加纤溶调整血脂等作用,双胍类适应症,2型糖尿病的一线用药超重或肥胖尤其伴多囊卵巢综合征与其它口服降糖药联合应用,双胍禁忌症,对此药呈过敏反应；急性、慢性酸中毒心、肝、肾、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠、哺乳、接受大手术的患者用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,双胍种类和用法,苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒二甲双胍：目前国内外主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕用法：每日500-2000mg，分2-3次口服，有胃肠反应者饭中或饭后服,双胍类不良反应,胃肠道反应，表现为厌食恶心呕吐等过敏反应，表现为皮肤红斑荨麻疹最严重的副作用是可能诱发乳酸酸中毒,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,作用机制,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,阿卡波糖作用特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘抑制糖苷酶，延缓淀粉分解，主要降餐后血糖，削峰填谷具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收不影响能量供给和营养物质吸收仅12经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受对肝肾影响小，轻、中度肝、肾损伤者无需调整剂量,阿卡波糖适应症（拜唐苹）,用于2型糖尿病的全过程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗,阿卡波糖禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者18岁以下患者妊娠及哺乳期妇女慢性胃肠功能紊乱者（手术）严重肝肾功能损害者,口服降糖药,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,常见药物阿卡波糖（拜唐苹）50100mg,tid伏格列波糖（倍欣）0.20.4mg,tid与第一口主食同时嚼服,阿卡波糖不良反应,常见的副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等。从小剂量开始，可逐渐耐受。单用本药不产生低血糖，但如与SU、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代,噻唑烷二酮类（TZD）作用机制,TZD作用于肌肉、脂肪组织的PPAR，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素敏感的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin和TNF-a分泌(?),Muscle,肝脏,?,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌?,噻唑烷二酮类（TZD）适应症和禁忌症,适应症主要用于2性糖尿病的治疗尤其存在胰岛素抵抗者禁忌症1型糖尿病、孕妇、儿童、酮症酸中毒心功能3级以上ALT正常上限2.5倍者,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮(文迪雅)每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次吡格列酮15mg片，每日15或30mg，日服一次即可单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者下降愈明显，罗格列酮有望较长期保持疗效,噻唑烷二酮类（TZD）不良反应,水肿、水潴留是常见的不良反应，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时心功能不佳者个别发生充血性心力衰竭常出现体重增加与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。肝功能损害,早期联合治疗的益处,联合应用作用方式不同的药物发扬各自优点作用互补，提高疗效小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增减轻各自不足之处减少副作用，提高安全性多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖,胰岛素补充和替代,胰岛素,胰岛素恐惧，胰岛素鸣冤,成瘾？撤不掉？使糖尿病变成依赖型？(病人）害怕疼痛(病人）害怕歧视(病人）害怕低血糖（病人+医生）担心学不会（病人+医生）-心理胰岛素抵抗,胰岛素的适应症,那些病人需要用胰岛素？1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人2型糖尿病的许多情况,胰岛素的适应症,糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖；合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗、脑血管意外因伴发病需外科治疗的围手术期妊娠和分娩2型患者经饮食及口服降糖药治疗未获良好控制初发的血糖较高的2型糖尿病患者,2型糖尿病）,胰岛素分类-按来源,动物胰腺提取胰岛素：猪胰岛素有1个氨基酸、牛胰岛素有3个氨基酸与人胰岛素不同人胰岛素：采用基因工程合成，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同,正常胰島素生理分泌,Timeofday,Plasmainsulin(pmol/l),Normalfreeinsulinlevels(Mean),300,150,0,450,Meals,胰岛素的基本知识,起效峰值持续速效（超短效）15min1hr4hr短效0.5-1hr2-3hr3-6hr中效2-4hr6-12hr10-16hr长效4-8hrVaries18-20hr长效类似物来得时2-4hrNopeak20-24hr,常用胰岛素的药效动力学,BarnettAH,OwensDR.Lancet.1997;349:97-51.WhiteJR,etal.PostgradMed.1997;101:58-70.KahnCR,SchechterY.In:GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics.1990:1463-1495.,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物：诺和锐（泵用或餐前注射）短效普通胰岛素（RI）、甘舒霖R、诺和灵R（三餐前注射或泵用)中效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH、甘舒霖N、诺和灵N夜间注射或早晚两次注射，模拟基础分泌短中预混70/30或30R（30%短效+70%中效），50/50或50R（50%短效+50%中效），诺和锐30特充（30%诺和锐+70%中效）长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin,选用适当的胰岛素，模拟生理的胰岛分泌模式,基础胰岛素常用制剂中效：NPH长效：Ultralente、PZI长效人胰岛素类似物为较好的基础胰岛素替代制剂模拟生理基础分泌的胰岛素应该缓慢、平稳地被吸收，没有明显高峰,生物利用度稳定半衰期长，作用含盖24小时允许每天给药次,模拟生理的胰岛分泌模式，选用适当的胰岛素,餐时胰岛素模拟正常第时相，同时还能够模拟第时相普通胰岛素（RI、甘舒霖R、诺和灵R）进餐前3060分钟ih餐后血糖控制不足易产生下次餐前低血糖超短效胰岛素类似物（诺和锐）进餐前1015分钟ih,胰岛素皮下注射剂量调整的四个阶段,第一阶段初试量期第二阶段调量期：第三阶段定型维持期第四阶段应急调整期,常用皮下注射方案,常用方案介绍一天四次一天三次一天二次一天一次,Idealisedmeal-relatedinsulintherapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),AdaptedfromPolonskyetal.1988,Timeofday,Dinner,BedtimeNPH,Breakfast,Lunch,一天四次,优点与缺点,优点：符合生理可随着每餐的量弹性調整胰岛素的量不易发生低血糖缺点：麻烦依从性不佳,Idealisedmeal-relatedinsulintherapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),AdaptedfromPolonskyetal.1988,Timeofday,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,优点符合生理少打一次胰島素也可随餐调整胰岛素的用量缺点注射次数,优点与缺点,Idealisedmeal-relatedinsulintherapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin(mU/l),AdaptedfromPolonskyetal.1988,Timeofday,Dinner,Breakfast,一天兩次,优点：相对而言，注射次数減少依从性提高缺点：血糖控制較不易午餐后至晚餐注射前的血糖不易控制,优点与缺点,胰岛素种类、剂量和方案取决于胰岛素缺少的多少病人健康状态及伴随疾病治疗目的医生和病人的意愿和习惯依从性经济状况其它：如监控能力强调个体化多样化的方案带来更多益处和选择只要血糖控制达标就好血糖控制不满意，及时调整胰岛素治疗剂量和方案。糖尿病是慢性终生性疾病，需要患者参与和合作。,胰岛素注射的不同方案,胰岛素不良反应,可出现抗胰岛素抗体低血糖反应局部反应有注射部位瘙痒，荨麻疹或脂肪营养不良全身反应有全身性荨麻疹，神经血管性水肿和过敏性休克,2型糖尿病的治疗路径图,中国2型糖尿病防治指南讨论稿,2010.,内分泌代谢病基本用药,糖尿病甲状腺功能亢进症血脂异常高尿酸血症和痛风甲状腺功能减退症骨质疏松症骨软化症和佝偻病肾上腺皮质功能减退症男性性腺功能减退症,甲状腺功能亢进症,甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO,euthyroidGravesophthalmopathy,甲状腺药物治疗放射性碘（RAI）治疗外科手术治疗,GD的治疗,用于甲亢治疗的药物,硫脲类（thioureas)-抗甲状腺药物,碘和碘化物(iodine),受体阻断药(blockers),甲亢,抗甲状腺药物治疗,适应症：病情轻、中度患者甲状腺轻中度肿大20岁以下孕妇、高龄或其它严重疾病不宜手术严重活动性突眼者术前准备术后复发、又不适于131I治疗者同位素131碘治疗的辅助治疗,硫脲类,硫氧嘧啶类,咪唑类,丙硫氧嘧啶（PTU）,甲硫氧嘧啶（MTU）,甲巯咪唑（他巴唑，赛治，MM）,卡比马唑（甲亢平,CMZ）,ATD的作用机制,作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响；