HCC-免疫检查点抑制剂开启肝癌治疗新纪元之匙

免疫检查点抑制剂开启肝癌治疗新纪元之钥,IdentifierCode:MED/PH/Tislelizumab/2019.05/01有效期为：2019年5月至2020年5月。本材料仅供医疗卫生专业人士学术交流使用，百济神州不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用相关产品,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,1,主要内容,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,肝细胞癌的定义,2,肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种在微环境下刺激因素作用下由肝细胞基因组积累的突变所导致的常见原发性肝癌1。在我国，HCC的高危人群主要有乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用黄曲霉菌污染的食物、多种原因引起的肝硬化等2。,1.VogelA,etal.AnnOncol.2018;29(Supplement_4):iv238-iv255.2.中国临床指南肿瘤学会.原发性肝癌诊疗指南.2018.V1,据WHO估算，2018年全球肝癌新发病例约841,080例，中国占46.7%,3,http:/gco.iarc.fr/（访问时间：2018年12月15日）,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,4,HCC治疗的发展历程,1.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol(2018),/10.1016/j.jhep.2018.03.0192./,1963,1965,1976,1981,1990,1996,2002,2007,2017,2018,ThomasStarzl第1次给3名患者实施了肝移植手术，其中包括1名肝癌患者,首次报道使用放射性同位素钇90治疗不能切除的肝癌，研究者把钇90微球体植入到肝癌病变部位，发现肿瘤停止生长，进而缩小,阿霉素首次被用于治疗晚期肝癌，目前阿霉素已成为肝癌标准治疗方案之一,FDA批准了第一个癌症预防性疫苗-乙肝疫苗，并把乙肝疫苗列为儿童常规接种疫苗之一，乙肝疫苗的接种有望降低全球肝癌发病率,射频消融术(RFA)被用于肿瘤位置不好或其他因素造成不能手术患者的选择之一，目前RFA逐渐成为肝癌标准治疗之一,仑伐替尼在PFS、TTP和ORR方面均优于索拉非尼，FDA、EU、韩国和中国批准仑伐替尼用于不可切除的HCC的一线治疗,基于瑞戈非尼作为二线治疗能显著延长晚期HCC生存期，FDA和EU批准瑞戈非尼用于晚期HCC二线治疗,第一个肝癌靶向治疗药物索拉菲尼被用于晚期肝癌患者，显著延长患者OS,发现与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路如Ras-MAPKK、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-连环蛋白和JAK/STAT通路，为靶向药物的研发提供方向,随着肝移植的广泛开展，先进的肝移植手术明显延长患者生存期，移植后有85%的患者生存时间超过4年,肝癌的BCLC分期和治疗策略,5,HCC,极早期(0)单个2cm结节保留肝脏功能PS0,早期(A)单个或2-3个3cm结节保留肝脏功能PS0,中期(B)多个不可切除结节保留肝脏功能PS0,晚期(C)侵犯门静脉，肝外转移保留肝脏功能PS1-2,终末期(D)无法行肝移植终末期肝功能PS3-4,单发,2-3个3cm结节,优选手术患者,是,否,移植患者,是,否,治疗措施,手术切除,肝移植,消融治疗,化疗栓塞,全身治疗,对症治疗,消融治疗,生存情况,5年,2.5年,10个月,3个月,BCLC：巴塞罗那肝癌分；期PS：病情评分,EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol(2018),/10.1016/j.jhep.2018.03.019,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,HCC治疗手段有限，各期患者均存在尚未满足的临床需求,6,PEI：经皮肝穿刺酒精注入；RT：放疗,1.Llovetetal.LiverTranspl.2004.10(2)(suppl1):s115-s120.2.VirdisMetal.In:ClinicalApplicationsofNuclaerMedicineTargetedTherapy.NEWYork,NY:Springer,2018.3.OPDIVOpackageinsert.Pnnceton,NJ;Bristol-MyersSquibbCompany;2018.4.LENVIMApackageinsert.WoodcliffLake,NJ:EISAI;2018.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,晚期HCC靶向与免疫治疗药物进展,7,*时间为主要研究发表或完成时间,2008,2018,2013,2015,2017,索拉非尼,Lenvatinib,一线治疗推荐,Brivanib,Linifanib,Sunitinib,一线治疗无获益,Regorafenib,Nivolumab,Cabozantinib,二线治疗推荐,Everolimus,Brivanib,Ramucirumab,Tivantinib,二线治疗无获益,Tislelizumab,正在进行中.,Avelumab,Durvalumab,Pembrolizumab,Atezolizumab,1.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol(2018),/10.1016/j.jhep.2018.03.0192./,Tivozanib,Foretinib,Nintedanib,Apatinib,Dovitinib,Telatinib,多激酶抑制剂,VEGFR抑制剂,免疫检查点抑制剂,mTOR抑制剂,VEGFR单抗,微管蛋白抑制剂,Telatinib,Temsirolimu,Sapanisertib,Anlotinib,Bevacizumab,免疫治疗已经给HCC治疗带来新的希望,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,8,主要内容,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要免疫反应,9,当肿瘤发生后，机体可通过多种免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，机体的抗肿瘤机制包括细胞免疫和体液免疫两个方面。细胞免疫在抗肿瘤免疫中起主导作用，体液免疫仅在某些情况下起协同作用。细胞免疫是指由T细胞介导的，致敏T细胞、淋巴因子及其辅佐细胞参与共同完成的免疫。目前认为CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。T细胞抗肿瘤过程：,APC：抗原呈递细胞,主编黄文林.肿瘤分子靶向治疗.人民卫生出版社.2009.P264-P273.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,10,PD-1通路被持续激活是肿瘤逃避T细胞免疫的重要机制之一,活化的T细胞表面会表达程序性死亡受体-1(PD-1)，PD-1与其配体(PD-L1、PD-L2)结合会对T细胞产生抑制，从而诱导免疫耐受。研究显示，肿瘤会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞则会高表达PD-L1和PD-L2，导致PD-1通路持续激活，抑制T细胞的分化和增殖，促进肿瘤发生免疫逃逸。,正常情况下，T细胞对肿瘤细胞均有免疫作用,肿瘤细胞高表达PD-L1和PD-L2，使其发生免疫逃逸,1.HawkesEA,etal.LancetOncol.2015;16(5):e234-45.2.LukeJJ,etal.Oncotarget.2015;6(6):3479-92.,PD-L1蛋白,PD-1受体,T细胞功能无法正常运转，肿瘤发生免疫逃逸,PD-1受体与PD-L1蛋白结合，T细胞无法识别和攻击肿瘤细胞,PD-L1蛋白,PD-1受体,结合,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,11,免疫检查点抑制剂阻断肿瘤免疫逃避机制，使T细胞重获抗肿瘤活性,PD-1抑制剂阻断PD-L1蛋白与PD-1受体的结合，使T细胞重获抗肿瘤活性,HawkesEA,etal.LancetOncol.2015;16(5):e234-45.,无法结合,PD-L1蛋白,PD-1受体,PD-1抑制剂,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,纳武单抗Checkmate040研究设计,12,一项非比较，剂量递增I/II期临床研究，共纳入262例年满18岁、伴或不伴HBV或HCV感染、接受或未接受过索拉非尼治疗、组织学证实的晚期肝癌患者，其中48例接受纳武单抗剂量递增研究，214例接受剂量扩展研究。,El-KhoueiryAB,etal.Lancet.2017;389(10088):2492-2502.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,研究结果：纳武单抗对晚期HCC疗效显著,*DeterminedbyinvestigatorassessmentusingRECISTversion1.1.,Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502,包含既往未使用过索拉菲尼与既往使用过索拉菲尼的患者在内，Nivolumab治疗晚期HCC总客观缓解率为20%。,13,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,研究结果：纳武单抗对肝癌患者生存率的影响,14,未接受过索拉非尼治疗的患者总生存达到28.6个月接受过索拉非尼治疗患者总生存为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）,ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract4013；,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,研究结果：治疗相关性不良反应发生情况,15,ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract4013;,有1例接受过索拉非尼治疗患者因药物相关毒性（肺炎）而死亡,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,PembrolizumabKEYNOTE-224研究设计,16,主要入组标准18岁病理学检查证实为HCC索拉非尼治疗疾病进展或不耐受Child-PughA期ECOGPS：01分BCLC分期：B或C期预期寿命3个月,N=104,患者接受Pembrolizumab200mg每3周一次，治疗2年，或直至出现疾病进展、无法耐受的毒性反应、撤回同意或由研究者判断每9周评估一次治疗反应,主要终点：客观缓解率次要终点：反应持续时间、疾病控制、进展时间、无病生存期、总生存期、安全性和耐受性,一项非随机、多中心、开放标签II期研究，共纳入104例接受过索拉非尼治疗的肝癌患者,ZhuAX,etal.LancetOncol.2018;19(7):940-952.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,KEYNOTE-224研究结果,17,ZhuAX,etal.LancetOncol.2018;19(7):940-952.,无进展生存率,总生存率,无进展生存率(%),总生存率(%),患者数(删失),患者数(删失),时间(月),时间(月),中位无进展生存期=4.9个月(95%CI：3.4-7.2),中位总生存期=12.9个月(95%CI:9.7-15.5),仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,KEYNOTE-224研究安全性数据,18,ZhuAX,etal.LancetOncol.2018;19(7):940-952.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,HCC领域正在开展的免疫检查点抑制剂单药作为系统性治疗的临床研究汇总,19,1./2.,在包括肝癌在内的多瘤种中，以验证安全性、PK/PD与疗效为目的的1期研究未列出,目前HCC领域，仅有Tislelizumab和Nivolumab正在开展作为一线单药治疗与索拉非尼头对头的国际多中心III期临床研究,20,替雷利珠单抗正在进行的II期临床研究设计（BGB-A317-208）,全球范围计划入组228例受试者，中国大陆计划入组140例,主要终点：独立评估委员会（IRC）评价的ORR次要终点：研究者评价的ORR,IRC和研究者评价的DoR、PFS、DCR、CBR，IRC评价的OS,患者生活质量QoL,以及安全性和耐受性,一项全球、多中心、II期研究，验证替雷利珠单抗作为二线及二线以上治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。,Dateonfile.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,替雷利珠单抗正在进行的III期临床研究设计（BGB-A317-301）,21,一项全球、多中心、随机、开放标签III期研究，比较替雷利珠单抗和索拉非尼作为一线治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。,入组标准BCLC分期：B或C期Child-pughA级在局部-区域治疗后出现疾病进展或不适合局部-区域治疗未接受过全身治疗没有涉及门静脉主干的肿瘤癌栓ECOG评分：0-1分,N=640,1:1随机分组,A组：替雷利珠单抗200mgIVQ3W(n=320),B组：索拉非尼400mgPOBID(n=320),直至不可接受的毒性或疾病进展*,*根据研究者的意见，患者在疾病进展后，在方案定义的情况下可以继续接受治疗,按以下5个分层因子分层：大血管浸润（有vs无）；肝外扩散（有vs无）；ECOG（0vs1）；病因（丙型肝炎病毒vs其它（包括乙型肝炎病毒）；地区（除日本外的亚洲vs日本vs世界其它地区）,Dateonfile.,主要终点：比较BGB-A317和索拉非尼的OS次要终点：比较由BRIC和研究者评价的ORR、PFS、DOR、TTP比较由BIRC和研究者评价的DCR和CBR比较健康相关生活质量（HRQoL）比较安全性和耐受性,来自中国大陆、台湾、日本、美国和欧盟的约640名患者约100个国际中心,22,主要内容,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,七大肿瘤免疫调节位点的进一步认识，使抗血管生成联合免疫检查点抑制剂将开启肿瘤免疫治疗的2.0时代,23,ChenDS,etal.Immunity.2013;39(1):1-10.,机体对肿瘤免疫过程包括：免疫检查点抑制剂可以通过阻断肿瘤细胞过表达PD-L1与活化T淋巴细胞的PD-1的结合这种免疫逃逸机制，恢复T细胞功能，解除免疫抑制，从而发挥抗肿瘤效应；而肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，抑制肿瘤血管的生成同样能发挥抗肿瘤作用。因此，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物将增强抗肿瘤活性。,肿瘤微环境中血管生成与免疫抑制相互作用的机制,24,肿瘤微环境中有多种免疫抑制细胞参与新生血管生成,血管内皮生长因子A(VEGFA)对免疫反应具有许多抑制作用,肿瘤细胞通过分泌细胞因子募集免疫抑制细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，TIE2+单核细胞，嗜中性粒细胞，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，未成熟树突细胞(DCs)，调节性T细胞(Treg)这些免疫抑制细胞通过释放包括VEGF在内的因子促进新生血管生成,VEGFA可以抑制树突状细胞(DCs)的成熟，并破坏造血前体细胞的正常分化VEGFA还可以在DC上诱导抑制性分子，如程序性细胞死亡配体1(PDL1)的表达VEGFA可以通过TReg细胞上的NRP1信号传导来激活TReg细胞，后者则具有众所周知的免疫抑制作用,MotzGT,CoukosG.NatRevImmunol.2011;11(10):702-11.,HCC领域正在开展的免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物作为系统性治疗的研究汇总,25,1./2.,目前HCC领域，正在开展的PD-1/PD-L1联合抗血管生成药物作为系统性治疗的研究数量较多，其中两项研究已经公布出部分数据；Tislelizumab与一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)Sitravatinib作为晚期肝癌/胃癌一线治疗及PD-1/PD-L1失效后治疗的I/II期临床研究正在开展中。,乐伐替尼联合Pembrolizumab治疗不可切除HCCIb期研究设计,26,一项开放标签研究Ib期研究，共纳入30例不可切除HCC患者,30例不可切除HCC患者,6例患者进行剂量毒性评估依据患者体重每天口服乐伐替尼12mg或8mg加Pembrolizumab静脉注射200mg每21天为一个疗程1个疗程后进行耐受性评估治疗反应,其余24例未接受过系统性治疗患者均依据患者体重每天口服乐伐替尼12mg或8mg加Pembrolizumab静脉注射200mg每21天为一个疗程,若耐受性良好,主要终点：安全性次要终点：客观缓解率、无疾病生存期、进展时间、总生存期及药代动力学特点,Posterpresentedat:AmericanSocietyofClinicalOncologyAuunalMeeting;June1-5,2018;Chicago,IL.,数据截止时间：2018年3月22日,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,研究结果：肿瘤缓解情况,27,Posterpresentedat:AmericanSocietyofClinicalOncologyAuunalMeeting;June1-5,2018;Chicago,IL.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,研究结果：最常见不良反应及程度,28,Posterpresentedat:AmericanSocietyofClinicalOncologyAuunalMeeting;June1-5,2018;Chicago,IL.,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,贝伐珠单抗联合Atezolizumab(PD-L1抑制剂)治疗恶性肿瘤(GO30140研究)研究设计,29,一项Ib期研究,主要终点(A组)：安全性和耐受性、研究者评估ORR次要终点：研究者评估缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、至影像检测为进展的时间(TTRP)；独立机构评估ORR、DOR、PFS和TTRP；总生存期(OS),PishvaianMJ，etal.2018ESMO.LBA26,数据截止时间：2018年7月26日,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,GO30140研究结果：INV依据RECISTv1.1标准评价PFS,30,无进展生存率(%),时间(月),截至2018年7月26日，中位生存时间（mOS)尚未达到,PishvaianMJ，etal.2018ESMO.LBA26,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,GO30140研究结果有效性结果：最佳ORR和靶病灶减少情况,31,PishvaianMJ，etal.2018ESMO.LBA26,基于RECISTv1.1标准，在73例可评价的受试者中，ORR为32%（INV）或27%（BIRC）,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,GO30140研究安全性数据,32,数据截止时间：2018年7月26日,PishvaianMJ，etal.2018ESMO.LBA26,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药物说明书。,Tumors,一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂Sitravatinib与Tislelizumab联合抗肿瘤作用的分子机制,34,CPI,Sitravatinib,VEGFRi,VEGFRi,Tislelizumab,Treg-regulatoryTcellsMDSC-MyeloidderivedsuppressorcellsDC-dendriticcells,Dataonfiles,一项I/II期研究探寻多靶点TKI抑制剂Sitravatinib在肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中单药、联合Tislelizumab的安