GLP-1与DPP-4ppt课件

,GLP-1和DPP-4,1,糖尿病：一直在探索，从未被解决,各大指南对GLP-1和DPP-4抑制剂地位的确定,2,出路探索-来自ADA的声音：肠促胰素,Bangting奖(2014第74届ADA年会),来自胃肠道代谢信息的破译驱动着治疗革新DecipheringMetabolicMessagesfromtheGutDrivesTherapeuticInnovation,DanielJ.Drucker教授,3,肠促胰素GLP-1及GIP的不断发展,KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.,3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.,4,肠促胰素效应的发现,一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.,静脉血浆葡萄糖(mmol/L),时间(分钟),C-肽(nmol/L),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,01-02=葡萄糖输注时间,肠促胰素效应,*P0.05;与静脉注射葡萄糖相比,01-02=葡萄糖输注时间,5,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52,胰岛素(mU/l),80,60,40,20,0,180,60,120,0,时间(分),胰岛素(mU/l),180,60,120,0,肠促胰素效应,非糖尿病组(n=8),2型糖尿病组(n=14),时间(分),6,Glucose-DependentEffectsofGLP-1,2型糖尿病(n=10),Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.,安慰剂,GLP-1,葡萄糖(mg/dL),GLP-1,安慰剂,胰岛素(pmol/L),GLP-1,安慰剂,胰高血糖素(pmol/L),时间(分钟),平均值(SE);*P0.05,GLP-1对胰岛素和胰高糖素分泌的调节是葡萄糖依赖性的,GLP-1,安慰剂,P0.05,0,7,胰腺,心脏,肝,肠,饱腹感学习能力和保护神经(动物实验),葡萄糖生成,GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1,L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解,8,出路探索-来自ADA的声音：胰高糖素,(2014第74届ADA年会),胰高血糖在2型糖尿病患者中重要么？Glucagonsuppressionintype2diabetes,isitimportant?,DanielJ.Drucker教授,9,/细胞对血糖稳态的调节,CryerPE.Endocrinology.2012;153(3):1039-48.,生理状态下,血糖,10,CryerPE.Endocrinology.2012;153(3):1039-48.,病理状态下/细胞对血糖稳态调节“失控”揭示细胞的重要性,病理状态下,11,GLP-1针对和细胞发挥双重降糖机制,葡萄糖,+,葡萄糖摄取,GLP-1,-细胞功能失调,GLP-1,Unger.Metabolism1974;23:581,12,糖尿病晚期GLP-1仅能发挥部分降糖作用,细胞,细胞,细胞,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,GLP-1,GLP-1,GLP-1,胰高糖素,胰岛素,生长抑素,胰岛素,GLP-1类似物尽早使用，获益更多,13,两种提高GLP-1体内活性的方法,GreenBD,etal.DiabVascDisRes.2006Dec;3(3):159-65,肠促胰素,肠促胰素,肠促胰素,无活性,有活性,有活性,肠促胰素类似物(模拟GLP-1作用可抵抗DPP-4酶),DPP-4抑制剂(阻碍DPP-4酶作用最小化内源性活性GLP-1的降解),GLP-1在体内容易被DPP-4酶降解，很快失活,14,AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:26532659;ZanderMetalLancet2002;359:824830;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.,Hyperglycemia,GLP-1作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Releaseofincretinsfromthegut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreasesperipheralglucoseuptake,Ingestionoffood,Inactiveincretins,DPP-4Enzyme,DPP-4=dipeptidylpeptidase4,GLP-1GIP,ImprovedPhysiologicGlucoseControl,insulinandglucagonreducehepaticglucoseoutput,GlucosedependentInsulinfrombetacells(GLP-1andGIP),Glucagonfromalphacells(GLP-1)Glucosedependent,InjuctionofLiraglutide,15,利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物,Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794,天然人GLP-1,被DPP-4降解,利拉鲁肽,C-16棕榈酰脂肪酸,16,艾塞那肽:第一个上市的GLP1受体激动剂,艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有53的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用,DPP-4灭活位点,HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2,HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRNH2,艾塞那肽,人GLP-1,AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88,17,分泌能力,胰岛素原/胰岛素,第一时相胰岛素分泌,细胞功能(HOMA-B),细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究,细胞凋亡,细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率),细胞,Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:12332.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E74552;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:118794;Changetal.Diabetes2003;52:178691,人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用,18,GLP-1对胰腺细胞的生理作用,Gastroenterology2007;132:21312157,19,GLP-1受体,胰岛素颗粒,DPP4抑制剂葡萄糖依赖性降低血糖，低血糖风险低,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,血糖水平升高时，触发细胞内一系列反应，最终使囊泡内储存的胰岛素分泌入血（GSIS）。GLP-1与细胞膜上的受体结合后，刺激cAMP产生,然后通过下游信号通路增强GSIS。GLP-1增强GSIS需要足够的葡萄糖浓度。因此胰岛素的分泌需要GLP-1和葡萄糖的协同作用,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,GLP-1,20,GLP-1对细胞直接作用的机制,GLP-1通过激活cAMP及PKA依赖的N-typeCa2+通道关闭而抑制胰高糖素分泌,YangZetal,CellMetabolism.2010(11):543-553.,21,GLP-1调节细胞作用的潜在机制,间接作用细胞分泌的物质(胰岛素,锌,谷氨酸盐)生长抑素对细胞的抑制作用通过自主神经系统调控直接作用细胞上GLP-1的受体表达量不到细胞上表达量的0.2%GLP-1对细胞电活动影响甚微，但能选择性地抑制钙通道和胰高糖素的胞外分泌。,H.Holst.MolecularandCellularEndocrinology297(2009)127136YangZ.CellMetabolism11,543553,June9,2010,22,DPP-4抑制剂是否仅由直接途径产生降糖效应,Burcelin,etal.CurrentOpinioninPharmacology.2009;9:744-52,15,%,25,%,50,%,DPP,-,4,抑制,1,.,5,3,倍,t,:,5,分钟,?,直接途径,细胞,:,胰岛素,细胞,:,胰高糖素,体循环,肠脑轴,100%GLP-1,胰腺,23,DPP-4,DPP-4，又被称为T细胞表面抗原CD26。亦称ADABP，ADCP2，DPPIV，TP103，二肽基肽酶4，二肽基肽酶IV，T细胞活化抗原CD26的，腺苷脱氨酶络合蛋白2,是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。可溶性的DPP-4具有酶活性，其主要作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除。,DPP4是一种体内的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解体内的蛋白质！其中一种被DPP4分解的蛋白质叫做GLP1，它是由肠道细胞分泌的荷尔蒙，GLP-1可以通过可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP4失活从而不分解GLP-1的DPP4抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。,24,GLP-1(pmol/L),时间(min),T2DM患者,IGT,NGT,一项糖尿病临床研究，纳入54例T2DM受试者，33例NGT受试者和15例I