难治性肾病综合征

难治性肾病综合征,深圳市南山区西丽人民医院 肾内科,一、难治性肾病综合征（RNS)定义,激素依赖激素抵抗反复发作（1年3次或半年2次以上复发）不能耐受激素副作用1 1.Schulman SL. Predicting the response to cytotoxic therapy for childhood nephrotic syndrome : superiority of response to corticosteroid therapy over histopathologic patterns. The Journal of Pediatrics ,1988 ,113(6) :996 - 1001.,二、难治性肾病综合征的常见原因,RNS常见原因,激素剂量不足激素减量过快激素维持时间不够,（一）激素治疗不规范,RNS常见原因,重度浮肿患者使用口服强的松肝功能不好患者使用口服强的松药物之间的相互作用，使体内药物浓度下降(如利福平)。,（二）激素使用方法不当,RNS常见原因,感染深静脉血栓形成急性肾衰竭蛋白质及脂肪代谢紊乱继发性甲减,（三）并发症,RNS常见原因,导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白异常的NPHS1基因突变导致肾小球足细胞的P o d o c i n蛋白异常的N P H S 2 基因突变导致C D 2 相关蛋白异常的CD2AP基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白-辅助蛋白4异常的ACTIN4基因突变,（四）基因突变,RNS常见原因,重度系膜增殖性肾小球肾膜增生性肾炎膜性肾病局灶节段性肾小球硬化症,（五）严重的病理类型,膜增生性肾小球肾炎（嗜银染色）,基底膜增厚呈车轨状,膜增生性肾小球肾炎 ( 染色),HE,Cap.丛呈分叶状,膜性肾小球肾炎(HE染色),Cap.壁增厚,局灶性节段性肾小球硬化,（六）难以治疗的原发疾病,1.糖尿病肾病2.脂蛋白肾病3.乙肝病毒相关性肾炎4.艾滋病毒相关性肾炎5.肿瘤合并的肾病,RNS常见原因,三、难治性肾病综合征的治疗要点,（一）一般治疗：休息、高热量、低盐（23g日）、适量优质蛋白质饮食、适当限水。（二）对症治疗：利尿消肿、减少尿蛋白、降低血压、降脂和抗凝。,1、水肿的治疗,近端小管利尿剂 袢利尿剂 远端小管利尿剂 集合管利尿剂乙酰唑胺 呋塞米 噻嗪类 阿米洛利美托拉宗 布美他尼 美托拉宗 氨苯喋啶 托拉塞米 螺内酯,对症治疗,（1）利尿剂的分类(作用部位),（2）影响利尿剂疗效的因素,血浆蛋白浓度血容量,对症治疗,（3）利尿剂的副作用,低血容量血液浓缩易于形成血栓影响代谢高尿酸血症电解质紊乱,对症治疗,（4）利尿剂的使用方法,轻度水肿（液体潴留达体重的3%限制食盐摄入（ 4g/d ）双氢克尿噻2550mg/d 可合用保钾利尿,对症治疗,中度水肿（液体潴留达体重的6%） 限制钠盐摄入（3g/d） 速尿2040mg/d 可合用保钾利尿剂,对症治疗,对症治疗,重度水肿（液体潴留达体重10%以上，常合并胸水、腹水）,严格限制钠盐摄入（2g/d) 速尿4060mg/d 可合用保钾利尿剂 单纯利尿剂治疗无效的，可先扩容后 再静脉给速尿2040mg，连用710天 利尿无效者，可单纯超滤治疗,使用人血白蛋白的指征：,重度水肿，利尿剂无效重度水肿，使用利尿剂后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等容量不足的表现短期内出现少尿、血肌酐增高等肾脏缺血的表现,对症治疗,2、辅助药物降低蛋白尿,ACEI、ARB 降低蛋白尿4050%,对症治疗,3、高脂血症的治疗,饮食治疗 控制每日总热卡摄入量，脂肪产生的热量必须小于摄入总热量的20%30%，不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸1 每日胆固醇摄入量应0.3mg/L,对症治疗,抗凝剂使用指征,抗凝剂使用方法,肝素：100mg/日，加入100ml盐水缓慢静滴低分子肝素：5000u/日，皮下注射抗凝目标： PT达到正常的23倍 KPTT达到正常的2倍,对症治疗,5、抗血小板治疗（下述药物任选1样）,阿斯匹林 50100mg 1/d潘生丁 100200mg 3/d抵克力得 0.25g 1/d,对症治疗,（三）主要的药物治疗,1、微小病变肾病RNS,清除感染灶；纠正甲减调整激素治疗方案（药物剂型、剂量、给药途径、和疗程）激素联合环磷酰胺（CTX）或苯丁酸氮芥或环孢霉素A或骁悉或爱若华等治疗。,主要治疗,CTX 烷基化抗细胞代谢药物对各期细胞均有杀灭能力 作用于免疫定向干细胞作用缓慢、持久 糖皮质激素直接作用于效应细胞 作用快速、短暂,主要治疗,糖皮质激素+ CTX,口服CTX + 口服泼尼松联合治疗CTX的冲击疗法+口服泼尼松联合治疗CTX的冲击疗法+甲基强的松龙的冲击疗法联合治疗,主要治疗,MP冲击疗法：MP2030 mg/ ( kgd) ,加入5%的葡萄糖液100 ml中静滴,每日1次, 3次为1疗程,冲击治疗后48h,给予强的松1.0mg/ ( kgd)口服CTX冲击疗法CTX 0.60.7/ m2 , 每月1次，总剂量 200 mg/ kg ,使用过程中应注意水化。,主要治疗,糖皮质激素+ CsA,CsA 阻滞激活T 细胞的核因子去磷酸化及其核转位阻断细胞因子转录抑制IL-2、- 3、- 4 及干扰素产生阻断T 细胞活化口服常规剂量CsA 常规剂量强的松联合治疗,主要治疗,注意：CsA有肝毒性， 停药后易反跳,糖皮质激素+MMF,MMF（抑制嘌呤合成） 抑制T、B 细胞增殖及抗体产生 抑制ICAM 合成 抑制白细胞、尤其是单核细胞与内皮细胞黏附 阻止炎症细胞积聚 口服MMF 口服强的松,主要治疗,糖皮质激素爱若华,爱若华抑制嘧啶合成对免疫系统的作用与MMF类似口服爱若华 口服强的松,2、膜增生性肾炎,CTX冲击疗法+甲基强的松龙冲击疗法糖皮质激素+ CsA糖皮质激素+MMF,主要治疗,3、膜性肾病,部分轻型患者可自然缓解循证医学研究结果单用激素治疗膜性肾病无效。足量激素环磷酰胺治疗MP苯丁酸氮芥（甲强龙1 g/d，冲击3天，然后口服甲基强的松龙0.4 mg/kgd，27天，继以苯丁酸氮芥0.2 g/kgd，共一个月，交替进行3次，总疗程6个月环孢霉素A部分病人对雷公藤多甙敏感各种治疗无效的患者，可试用羟基氯奎。,主要治疗,4、局灶节段性肾小球硬化症,激素细胞毒类药物，约50%70%的病人可获缓解。霉酚酸酯的用法为1.01.5 g/d，36个月后，缓慢减量，总疗程11.5年。FK506的用法为口服0.1 mg/kg d ，维持血药谷浓度47 ng/ml，治疗612月。对于治疗46个月无效的病例，可快速撤掉激素与细胞毒类药物。,主要治疗,5、膜增生性肾炎,多数膜增生性肾炎的疗效不好，预后差。对于肾功能正常者可用足量激素联合细胞毒类药物治疗3个月，若无效，则快速撤药；缓解的病例可继续予激素正规治疗。,主要治疗,6、原发病因的治疗,糖尿病肾病：控制血糖，大剂量ACEI+ARB脂蛋白肾病：血液净化去除APe，