ASCO50周年肠道肿瘤治疗进展2014109.ppt

方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院,ASCO50周年肠道肿瘤治疗进展,结直肠癌的流行病学,GLOBOCAN2012,男性,女性,男性,女性,mCRC药物治疗发展的历程,1996，LOHP上市书写了mCRC化疗时代的新篇章2000，卡培他滨美国上市，开创口服治疗mCRC治疗新时代2004，Cet/Bev上市开创了mCRC的靶向治疗时代,不可切除mCRC药物临床研究发展路径,增效研究重视毒性减毒方案研究,化疗时代,靶向时代,个体化标记研究（筛选有效人群）,生活质量考虑,疗效考虑,增效研究重视毒性减毒方案研究,个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）,RAS、PTEN、MSI、PIK3CA、BRAF.,ERCC1、DPD、TP、UGT1A1.,目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点,阿柏西普,帕妥木单抗,如何利用现有药物有效治疗mCRC是一项重大挑战,5-FU/LV,卡培他滨,伊立替康,奥沙利铂,贝伐珠单抗,帕尼单抗,西妥昔单抗,阿柏西普,瑞戈非尼,mCRC治疗已进入个体化治疗时代,同病同治,同病异治,医生与艺术家？,医生与科学家？,11,仅供医药卫生专业人士参考,1950s-5-FU:结肠癌化疗的基础药物,最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。,静脉推注MayoClinicRoswellPark,静脉滴注DeGramontAIO,Mayo:5-FU425mg/m2,LV20mg/m2第1天至第5天快速输注每四周1次，6周期JClinOncol.1997Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park:5-FU600mg/m2,LV500mg/m2推注每周1次连续六周,休息2周八周为一周期JClinOncol.1987Oct;5(10):1559-65.DeGramont(LV5FU2)（LV200mg/m2静滴2小时+5Fu400mg/m2静脉推注+5Fu600mg/m2持续静滴22小时）JClinOncol.1997Feb;15(2):808-15.AIO（LV500mg/m2静滴1小时+5Fu2600mg/m2持续静滴24小时）AnnOncol.1994Mar;5(3):233-7,12,仅供医药卫生专业人士参考,1985-采用微创手术治疗直肠癌,减少创伤复原较快减少并发症,WeiserMR.CancerNews2002.www.C.,仅供医药卫生专业人士参考,1985-TEM(transanalendoscopicmicrosurgery)TEM使T1期直肠癌患者免于直肠切除术，且治愈率高,原位复发,复发时间,局部切除术比对根治性切除术,Tsaietal.DisColonRectum2010;53:16-23Bentremetal.AnnSurg.2005242:472-7,仅供医药卫生专业人士参考,1990-5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗,IMPACT研究：通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的poolanalysis，得到了阳性结果。3年随访结果：术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22%(P=0.029)，降低复发风险35%（P0.0001）,Lancet1995;345:939-44,仅供医药卫生专业人士参考,1994-基因检测与林奇综合征APC基因检测法商业化，可检测家族遗传性腺瘤性息肉病及林奇综合征微卫星不稳定性,等位基因表达特异性检测具备极高的精确性，且检测结果与预期比率呈线性相关。,通过等位基因表达特异性检测可测知突变APC基因转录产物。,NEnglJMed1993;329:1982-1987.,仅供医药卫生专业人士参考,1997-手术治愈部分肝转移患者部分结肠癌伴肝转移的患者可通过手术获得治愈,围手术期死亡率持续下降,肝转移灶患者术后十年随访,共612例患者纳入随访，中位生存时间达44月。34%的患者达五年生存，102人达十年生存。,Jarnaginetal.AnnSurg2002;236:397Tomlinsonetal.JClinOncol25:4575-4580,仅供医药卫生专业人士参考,1997-IrinotecanV303研究：FDA批准伊立替康联合5-FU/LV用于晚期结肠癌患者一线用药进展后的治疗。,N=387mCRC患者WHOPS2,5-FU/LV(n=188)AIO*regimen(n=43):每周给药,5-FU2,600mg/m224h灌注+LV500mg/m2或DeGramontregimen(n=143):每两周给药,5-FU400mg/m2bolus+600mg/m222h灌注+LV200mg/m2,第1及第2天,FOLFIRI(n=199)AIO*regimen(n=54):每周一次,IRI80mg/m2+5-FU2,300mg/m224h灌注+LV500mg/m2或DeGramontregimen(n=145):每两周给药,IRI180mg/m2day1+5-FU400mg/m2bolus+5-FU600mg/m222h灌注+LV200mg/m2,第一及第二天,R,研究终点：首要研究终点:客观反应率(ORR)次要研究终点:timetoprogression(TTP),durationofresponse(DR),timetotreatmentfailure(TTF),overallsurvival(OS),仅供医药卫生专业人士参考,V303研究：TTP与OS,Timetoprogression,Survival,Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047,仅供医药卫生专业人士参考,2004-FOLFOX一线治疗晚期结肠癌的临床研究,试验设计,在转移性结直肠癌治疗中，FOLFOX方案（奥沙利铂+5FU+LV）优于5FU+LV,MedianPFS:6.2mvs9.0mP=0.0001,deGramontA,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47,靶向治疗时代疗效验证研究,抗EGFRvs化疗CRYSTAL、COIN、NORDIC、PRIME抗VEGFvs化疗AVF2107、NO16966、ARTIST、ITACA等双靶向vs单靶向CARIO2、PACCE、Saltzetal.抗EGFRvs抗VEGF一线PEAK、FIRE3、CALGB80405、STRATEGIC1抗EGFRvs抗VEGF二线SPIRITT抗VEGF+（三药化疗vs两药化疗）TRIBE抗VEGF+（SOXvsmFOLFOX6）SOFT靶向药物维持治疗：CARIO3,仅供医药卫生专业人士参考,2004-首个抗血管生成药物获批分子靶向治疗带来新的希望,Hurwitz,etal.NEJM2004,*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL推注+安慰剂(n=411),IFL推注+贝伐珠单抗(n=402),5-FU/LV+贝伐珠单抗(n=110),*,主要终点:OS次要终点:PFS和安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次,2004-BevacizumabAVF2107g研究：靶向VEGF的单克隆抗体获批联合化疗药物治疗晚期结直肠癌,23,Months,Months,Proportionsurviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,中位OS,IFL+PlaceboIFL+Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportionprogression-free,HR=0.54(95%CI:0.450.66)p0.001,IFL+PlaceboIFL+Avastin,6.2,10.6,HR=0.66(95%CI:0.540.81)p0.001,15.6,20.3,中位PFS,AVF2107g研究：贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS,Hurwitz,etal.NEJM2004,24,仅供医药卫生专业人士参考,FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-h持续灌注)+LV(每两周一次),西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗(第一天静脉注射400mg/m2,后每周250mg/m2)+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-h持续灌注)+LV(每两周一次),R,表达EGFR的mCRC患者（N=1198）,VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000),2004-CetuximabCRYSTAL研究:西妥昔联合FOLFIRI可显著延长患者PFS,有效率(%),p=0.0038a,39%,47%,独立评估委员会的缓解率评估结果,研究组（西妥昔单抗联合FOLFIRI）治疗mCRC患者的缓解率显著高于对照组（FOLFIRI）,CRYSTAL研究:KRAS表达状态和疗效的相关性,Progression-freetime(months),Kaplan-Meierestimate,1.00.20,0246810121416,Kaplan-Meierestimate,1.00.20,024681012141618,Progression-freetime(months),西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI,K-Rasmutant:HR=1.07;p=0.75西妥昔单抗+FOLFIRI:7.6monthsFOLFIRI:8.1months,西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI,PFSK-Rasmutant,PFSK-Raswild-type,K-Raswild-type:HR=0.68;p=0.016西妥昔单抗+FOLFIRI:9.9monthsFOLFIRI:8.7months,VanCutsem,etal.ASCO2008,CRYSTAL研究：KRAS野生型患者疗效更新OS显著延长,VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractno.6077),Probabilityofoverallsurvival,1.00,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Time(months),350316,311281,246237,179198,132144,92108,6482,4865,1821,24,00,Numberofpatients:FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI,仅供医药卫生专业人士参考,2004-腹腔镜手术COST研究证实，腹腔镜手术与传统的开腹手术疗效相当，且术后疼痛减少，住院时间缩短,结肠癌开腹手术及腹腔镜手术结果比较：meta分析,TransatlanticLaparoscopicallyAssistedvsOpenColectomyTrialsStudyGroupArchSurg2007:142:298,仅供医药卫生专业人士参考,2005-Xeloda首个口服化疗药物，获批治疗转移性结肠癌,N=1987入排标准：年龄：18-75岁组织学证明为III期结肠癌ECOG=0/1手术切除后8周,R,卡培他滨(1004)1250mg/m2每日两次口服,d114,q21d,n=1004,5-FU/LV(983)5-FU425mg/m2plusLV20mg/m2,d15,q28d,n=983,主要研究终点:无疾病生存(DFS)次要研究终点总生存(OS);无复发生存(RFS);耐受性(NCICCTG);药物经济学;QoL,卡培他滨对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸辅助治疗III期结肠癌：X-ACT研究（XelodainAdjuvantColonCancerTherapy),1998.11,2001.11,X-ACT研究：无病生存期（DFS）中位随访6.8年,Testofnon-inferiorityp0.0001,Testofsuperiorityp=0.0682,NEnglJMed2005;352:2696-704.,X-ACT研究：总生存（OS）中位随访6.8年,Testofnon-inferiorityp=0.000116,Testofsuperiorityp=0.06,NEnglJMed2005;352:2696-704.,31,X-ACT研究亚组分析表明：与5-FU/亚叶酸相比，卡培他滨可使所有患者亚组总生存获益,NEnglJMed2005;352:2696-704.,*p0.001Laboratoryvalue,X-ACT研究安全性数据：卡培他滨VS.bolus5-FU/LV(allgrades),Treatment-relatedAEs,ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:173543,33,仅供医药卫生专业人士参考,X-ACT研究达到了主要终点：Xeloda单药口服疗效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV安全性更好Xeloda单药可替代5Fu/LV，用于结直肠癌辅助治疗,X-ACT:分析与解读,卡培他滨卡培他滨1250mg/m每日2次口服，第1-14天，每3周重复，共24周,仅供医药卫生专业人士参考,2007-改进淋巴结分期美国病理学家学会、美国外科医师学会及ASCO认定，至少需送检12枚腹腔淋巴结才可准确进行肿瘤分期,随时间进展，结直肠癌术中送检淋巴结数目逐渐增多,提高送检淋巴结数量有助于肿瘤精确分期,Chouetal.Cancer2010:116:2560-2570Gonenetal.JClinOncol27:6166-6171,仅供医药卫生专业人士参考,淋巴结送检数量与复发率,随送检淋巴结数量的增多，肿瘤的复发率呈显著下降,LeVoyeretal.JClinOncol2003;21:2912-2919,2020/5/23,仅供医药卫生专业人士参考,2010-口服氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗III期结肠癌,口服氟尿嘧啶联合奥沙利铂对比5-FU/亚叶酸治疗III期结肠癌：NO.16968研究,N=1886N=1886入排标准：年龄18岁组织学证明为III期结肠癌（T1-4/N1-2/M0）肿瘤距肛外缘15cm手术切除后8周ECOG=0/1预期寿命5年适当的血/肾/肝功能,R,研究组(6月)口服氟尿嘧啶1000mg/m2bidd114奥沙利铂130mg/m2d1q3w,8周期,对照组(6月)5-FU/LVMayoClinic(n=664)或RoswellPark(n=278),944,942,主要终点:DFS次要研究终点:OS,RFS,耐受性,JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.,仅供医药卫生专业人士参考,2010-口服氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗III期结肠癌,JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.,仅供医药卫生专业人士参考,2012-阿柏西普阿柏西普联合FOLFIRI可延长以奥沙利铂为基础的方案治疗后进展的转移性结直肠癌患者的生存期,N=1216既往接受过奥沙利铂治疗的转移性CRC患者,R,N=612FOLFIRI+阿柏西普（4mg/kg，静注）,N=614FOLFIRI+安慰剂,2013：比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗KRAS野生型mCRC的随机III期研究：德国AIO研究KRK0306(FIRE-3),HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.,SebastianStintzing,MD,FIRE3：OS,HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.,OS,1.0,0.75,0.50,0.25,0,时间(月),0122436486072,28.7,25.0,处危险患者2972181116029929521411147182,仅供医药卫生专业人士参考,2013-CAIRO3：化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较口服氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗mCRC的III期研究,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,维持治疗口服氟尿嘧啶类药物625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w,研究前诱导治疗：口服氟尿嘧啶类药物+贝伐q3wx6口服氟尿嘧啶类药物1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,TTP2PD,CAIRO3：PFS1,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,CAIRO3主要终点：PFS2,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,10.5个月,11.8个月,CAIRO3：OS,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,18.2个月,21.7个月,*调整基线时有显著性差异的协变量,CAIRO3：结论,6周期CAPOX-B后，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗可显著延长PFS1和PFS2。当PFS1后考虑使用任何治疗时，维持治疗也能显著延长TT2PD。维持治疗的中位OS有获益但未达到统计学显著性差异，在调整分析后达到统计学显著性差异。该研究支持在6周期CAPOX-B诱导治疗后，可使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可接受毒性。,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,2