维生素D来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏症、毒性的研究进展

维生素D的来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏与毒性的研究进展维生素D，英文名称为维生素D，是一种脂溶性维生素，也称为抗佝偻病维生素或钙醇，具有抗佝偻病的作用，是所有能够显示胆钙化醇(维生素D3)生物活性的类固醇的总称。具有影响钙、磷的吸收和储存，防治佝偻病的作用。“维生素D是无色晶体，溶于脂肪、脂肪溶剂和有机溶剂，化学性质稳定，在中性和碱性溶液中耐热，不易氧化，但在酸性溶液中会逐渐分解。维生素D水溶液因溶解氧而不稳定，双键还原后其生物效应明显降低。因此，维生素D一般应储存在没有光、酸、氧或氮的低温环境中。维生素D属于生物化学和分子生物学(一级学科)；激素和维生素(两个学科)。”现在已知的维生素D有很多种，其中D2和D3是最重要的家庭成员。它们的结构非常相似，但侧链不同。维生素D是紫外线照射后不同维生素D前体的衍生物。植物不含维生素D，但维生素D存在于动物和植物中。“维生素D有以下特点：它存在于一些天然食物中；人体内的胆固醇经紫外线照射后，可以转化为维生素d维生素d的来源图1。维生素D转化为相应的维生素D(图片引自百度百科/view/42556.htm)人体内的维生素D主要来自皮肤中相应的维生素D源，通过紫外线照射转化为维生素D。“维生素D是一种环戊烷二氢菲化合物。维生素D的B环上的5，7位是双键，可以吸收波长为270300纳米的光量子，从而引发一系列复杂的光化学反应，最终形成维生素D。如果维生素D是麦角甾醇，那么轻产物是维生素D2，如果维生素D是72脱氢胆固醇，那么轻产物是维生素D3。”大多数高等动物的表皮和皮肤组织中含有72种脱氢胆固醇，在阳光或紫外线照射下，这些胆固醇可以通过光化学反应转化为维生素D3。维生素D的另一来源是从摄入的食物(外源性)中获得的，如海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、牛奶、鱼肝油、奶酪、坚果等。都含有维生素D，而植物油和蘑菇等植物性食品中含有的麦角甾醇被转化为骨化醇，即维生素D2，经紫外线照射后可被人体吸收。“内源性维生素D3和外源性维生素D2和D3都没有生物活性，需要在体内进一步代谢才能获得强有力的抗佝偻病效果。”维生素d的吸收从食物中获得的维生素D需要和脂肪一起被吸收。吸收部位主要是空肠和回肠。“胆汁有助于吸收。当脂肪的吸收受到干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪性痢疾和胆道梗阻，他的吸收就会受到影响。吸收的维生素D与乳糜微粒结合，并通过淋巴系统转运，但也可与维生素D转运蛋白(-球蛋白部分)一起在血浆中转运。有些与-脂蛋白结合，口服维生素D与乳糜微粒结合，乳糜微粒比皮肤上的蛋白质结合物更容易分解。”维生素d的运输当维生素D被输送到肝脏时，它将通过微粒体中单加氧酶系统的作用被羟基化形成25(羟基)D(25-羟基维生素D3)。由于其他肝外组织也能吸收维生素D和25-(oh)d3，因此组织中维生素D和25(oh)d3的总量高于血浆中的总量。如果目标组织需要，它可以被释放。它们是脂肪组织中最大也是最慢的。当体重减轻，脂肪减少时，它们也可以被释放出来。“静脉注射维生素D，更快地从血浆进入组织。血浆中25(oh)d3的浓度在注射后1-3天达到峰值，达到20-40 nML-1和高达80 nML-1。浓度与摄入量有一定关系，低于4 ngml-1，临床上可能会出现佝偻病和骨软化症。25(oh)d3在肾线粒体单加氧酶(酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白和黄素蛋白)的作用下，通过羧化作用转化为1，25 (OH) 2D3 (1，25-二羟基维生素)。它是维生素D的一种生物作用形式，现在被用作激素。它的作用方式类似于其他类固醇激素。目标组织中有受体。1，25(羟基)2D3与受体形成的复合体中的细胞核或染色体结合，通过dna转录合成信使核糖核酸(mrna)并翻译成蛋白质。1，25(羟基)2D3被转运到靶组织(如小肠、骨、肾等)。)在血浆中由分子量为52，00的蛋白质产生。在这些组织中，有1，25(羟基)2D3的受体。还需要vd钙结合蛋白，表明1，25(羟基)2D3的影响。肾脏中1位羧化酶和24位羧化酶的抑制受血钙水平控制。在正常血钙浓度(9.5毫克)下，肾脏中的1羧化酶和24位羧化酶都是活性的，因此它们可以合成1，25(羟基)2D3和24，25(羟基)2D3。当血清钙低时，1位羧化酶被刺激，而当钙高时，该酶被抑制。因此，调节1，25(羟基)2D3的合成量。1，25(羟基)2D3的合成量大，而24，25(羟基)2D3的合成量小。除了钙，还有其他因素影响1，25(羟基)2D3的量，如甲状旁腺素、甲状旁腺素、降钙素和催乳素。肾脏是两种主要的羧化组织，但体外试验证明，骨、胎盘、肠和蛋黄都有这种功能。维生素d的代谢维生素D首先通过肝细胞内质网和线粒体中25-羟化酶系统的作用转化为25-羟基胆钙化醇25-(羟基)D3，然后通过肾近曲小管上皮细胞线粒体中1-羟化酶系统的作用进一步羟基化为1，25-二羟基胆钙化醇1，25-酮(羟基)2D3。其生物活性大大增强，可通过血液循环作用于远处的靶器官(主要是肠、肾和骨)。肝脏产生的25-羟基胆钙化醇和肾脏产生的1，25-二羟基胆钙化醇都可以通过反馈机制进行自我调节。维生素D2的代谢与维生素D3相同。维生素D3不仅受自身血液浓度的调节，还直接受血磷浓度、甲状旁腺激素、降钙素和细胞间钙浓度的调节。低钙血症增加甲状旁腺激素分泌，1，25-(OH)。d、合成增加，血钙增加；高钙血症促进降钙素分泌并抑制1，25-(羟基)2D3的合成。低血磷直接促进1，25-(OH) 2D3的合成，而高血磷抑制其合成。1，25-oh2d3的分解代谢与24，25-oh2d3相似。在24位羧基化后，它可以在24位进一步氧化成氧络合物，然后在23位羧基化，侧链分裂。26-c，27-c可氧化的co2水溶性代谢物包括维生素d3-23羧酸、内酯和酸酯。维生素D分解代谢的主要部位在肝脏，其代谢物被排入胆汁。口服维生素D比从皮肤中获得的更容易分解。25(oh)2d3和1，25 (OH) 2D3也可以通过胆汁肝形成肠肝循环或以葡萄糖醛酸苷的形式从粪便中排出。口服生理剂量48小时后，30%的剂量从粪便中排出，只有2-4%从尿液中排出。维生素d的功能1维生素D在调节钙磷代谢中的主要作用是调节钙磷代谢，维持血清钙磷浓度的稳定，促进肠内钙磷吸收和骨钙化。活性维生素D可以作用于小肠粘膜细胞核，从而促进钙调素的生物合成。钙转运蛋白与钙结合形成可溶性复合物，从而加速钙的吸收。维生素D通过促进钙的吸收间接促进磷的吸收，这也是因为人体需要一定的钙磷比。因此，活性维生素D对钙和磷代谢的总作用是增加血钙和磷，使血浆钙和血浆磷水平达到饱和水平。“当血钙浓度低时，甲状旁腺激素分泌被诱导并释放到肾和骨细胞。Pth不仅刺激肾脏1位的羧化酶并抑制24位的羧化酶，还促进尿中磷的排出和肾小管对钙的再吸收。甲状旁腺素与骨中的1，25(羟基)2D3协同作用，从骨中动员钙。在小肠中，1，25(羟基)2D3促进钙的吸收。通过这三种途径，血清钙恢复到正常水平，pth的分泌和1，25 (OH) 2D3的合成受到反馈控制。当血钙高时刺激甲状腺C细胞，产生降钙素，防止钙从骨中动员，并促进钙和磷从尿中排出。小肠对磷的吸收是活跃的，需要能量。当钠、葡萄糖、1，25(羟基)2D3和血清磷含量低(低于8毫克)时，1，25(羟基)2D3的合成受到刺激，促进小肠对钙和磷的吸收。由于甲状旁腺素不参与反应，钙从尿中排出，而磷则不排出，因此会略微增加血钙和更多的磷，从而使血磷恢复到正常值。”这种机制有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上，从而促进骨组织的钙化。维生素D3可以通过增加小肠对钙和磷的吸收来促进骨骼钙化。即使小肠的吸收没有增加，它仍然可以促进骨盐的沉积，这可能是维生素D3允许Ca2通过成骨细胞膜进入骨组织的结果。缺乏VD3是佝偻病的原因。长时间缺乏阳光的儿童由于骨骼钙化不足而导致骨骼生长不良。简单地增加食物中的钙，如果维生素D3不足，仍然不能满足骨骼钙化的要求。然而，1，252二羟基维生素D3对骨组织的影响是双重的。生物剂量1，252二羟基维生素D3可提高成骨细胞的活性，增加成骨细胞的数量，并增加破骨细胞的活性，超过生理剂量。1，25-oh2d3的血浆浓度在怀孕和哺乳期间会增加，并在哺乳期间继续增加，直到母亲在断奶后逐渐恢复到正常水平。24，25-oh2d3的水平相反。它在怀孕期间减少，在断奶后恢复正常。胎盘也有一种羧化酶，即使在非肾动物怀孕期间也能合成1，25-oh2d3。乳房也是1，25-oh2d3的靶组织，因此1，25-oh2d3的含量与牛奶中的钙浓度直接相关。如果母亲的钙含量不足，母亲会在怀孕和哺乳期间从自己的骨骼中输出钙，以维持胎儿和婴儿的正常生长。如果维生素D供应充足，母亲可以在断奶后再次获得钙。如果维生素D缺乏，恢复能力差。细胞生长和分化的调节1，25-oh2d3调节白血病细胞、肿瘤细胞和皮肤细胞的生长和分化。例如，在用1，25-OH2D3处理来自骨髓性白血病患者的新鲜细胞后，白细胞的增殖被抑制并被诱导分化。“1，25-OH2D3还可以将正常人骨髓细胞分化成巨噬细胞和单核细胞，这可能是其免疫功能调节的一个环节。1，25-OH2D3对其他肿瘤细胞也有明显的抗增殖和诱导分化作用。”“例如，1，25-OH2D3可减少小鼠体内种植的肉瘤细胞的体积，并明显抑制小鼠体内结肠癌和黑色素瘤植物的生长。对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等有抑制作用。此外，1，25-OH2D3还能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子，具有广泛的抗肿瘤作用。1，25-oh2d3能明显抑制表皮角质形成细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化，因此推测1，25-oh2d3可能对某些皮肤过度增殖性疾病有治疗作用3维生素D对免疫功能有免疫调节作用，是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能受到抑制时，1，25-OH2D3主要增强单核细胞和巨噬细胞的功能，从而增强免疫功能。当身体的免疫功能异常增强时，它会抑制活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，从而维持免疫平衡。“1，25-OH2D3调节免疫功能的机制主要是： 由1，25-OH2D3受体介导；(2)通过抑制原始单核细胞的增殖间接刺激单核细胞的增殖，并通过吞噬作用促进单核细胞向巨噬细胞的转化4。可有效预防和治疗自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、1型糖尿病和炎症性肠病。”l缺乏症维生素D在体内钙和磷的代谢中起着重要的调节作用。因此，维生素D缺乏症的发生与钙和磷的代谢密切相关，其对机体的影响是系统性的。其突出表现是佝偻病或骨软化症的发生。1.维生素D缺乏症的发现和研究历史：历史上，维生素D缺乏症已经存在很长时间了。“根据古生物学研究，佝偻病(骨软化症)导致人类骨骼在公元前8000年(新石器时代)或更早的时候变形。从16世纪到19世纪，英格兰和北欧曾经是著名的疾病区。那时，在英国的许多工业区，到处都可以看到因佝偻病致残的儿童。里克斯是16世纪早期英国的一名骨骼整形医生。他因熟悉这种疾病而闻名，所以人们称之为佝偻病。目前，大多数学者认为丹尼尔惠斯勒和弗朗西斯格利森是对谷物病害的第一个科学描述。1645年，惠斯勒发表了他的博士论文论佝偻病。英国儿童在荷兰雷德肯经常遭受的疾病。1650年，格利森教授在他的专著伦敦，1650年中详细阐述了佝偻病的临床和病理特征及其与坏血病的区别。在18世纪后期，人们已经发现鱼肝油可以治疗佝偻病，但是直到1920年左右，当营养学发展成为实验科学并且维生素被发现时，人们在这方面的理解才取得了迅速的进步。芬克在他1914年的经典著作维生素中指出：“佝偻病可能是由于饮食中缺乏某些身体正常新陈代谢所必需的物质或供应不足造成的。这些物质存在于优质母乳和鱼肝油中，但牛奶和谷物很少。”Edward Mellanby等人在五年多的时间里对400多只狗进行了实验，证明佝偻病是由食物中缺乏某些微量元素引起的。梅兰比在1921年指出：“脂肪和佝偻病之间的关系是因为它含有一些维生素或一些辅助成分。”他指出，抑制骨骼钙化或使骨骼生长速度超过钙化速度的原因是：食物缺乏钙和磷；(2)缺乏含有抗佝偻病物质的油脂；(3)过多的谷物和碳水化合物；(4)无肉；限制活动等。梅兰比的实验结果表明，食物中的许多成分与骨骼生长和钙化有关。他们的主要成果是证明食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏的实验动物模型，从而为研究“抗佝偻病因素”的作用创造了条件。霍普金斯在1920年报告说，氧气和高温会破坏维生素A的活性。1922年，MoCollum等人证明了鱼肝油中的“抗佝偻病因子”可以在有氧条件下耐受100的高温14小时，而“抗干眼症因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum将维生素d称为具有抗佝偻病作用和耐热性的物质，它不同于脂溶