《肿瘤的生化基础》PPT课件.ppt

第17章肿瘤的生化基础，第1节概述，生物化学，护理本科生教材，1911年，PeytonRous发现鸡肉瘤病毒可能致癌。产生“肿瘤源于体细胞基因变化”的概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson证明化学物质会导致DNA损伤，抑制基因组稳定性，引发肿瘤。20世纪70年代，各种基因操作技术(例如基因克隆、基因转移等)迅速发展，并与肿瘤学(oncology)研究相结合。1979年发现了第一个细胞肿瘤基因。肿瘤基因，抑制肿瘤的基因相继被发现，确认“肿瘤是遗传病”。肿瘤分子研究历史3360，生物化学，护理本科生教材，促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素，生物化学，护理本科生教材，肿瘤基因，肿瘤抑制基因和生长因子的关系，肿瘤基因，肿瘤抑制基因，细胞，生长因子，调控，负调控，对人、动物有传染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主目标细胞的DNA分子中。有些病毒基因包含引起细胞癌的病毒性肿瘤基因(V-onc)的序列。生物致癌病毒主要是DNA肿瘤病毒、RNA肿瘤病毒等肿瘤病毒。致癌病毒是DNA病毒和RNA病毒、肿瘤病毒的特征：生化、护理系教材、(a)病毒肿瘤基因(virusoncogene，v-onc)是病毒基因组中存在的肿瘤基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有效果，但可以继续增殖细胞，1，病毒肿瘤基因和细胞肿瘤基因，(2)细胞肿瘤基因(cellular-oncogene，c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的肿瘤基因或肿瘤基因(proto-oncogenes，pro-onc)，生物化学，护理系教材，*病毒基因组结构，生物化学，护理系教材，病毒肿瘤基因(V-onc)和细胞肿瘤基因只是V-onc没有internet，C-onc经常包含internet。某些V-onc序列与C-onc比较，经常有缺省替换项和缺失项。因为序列具有同源性，所以如果V-onc整合到细胞基因中，无需激活就能产生细胞转基因效果。许多病毒肿瘤基因与群体肉瘤病毒的肿瘤基因v-src编码p60src等细胞肿瘤基因序列相动态，具有TPK活性。生物化学，护理系本科教材，生物化学，护理系本科教材，V-onc的形成图，细胞肿瘤基因的特征在生物界广泛存在；基因序列很保守。作用通过产品蛋白质反映出来。激活后，形成癌细胞转基因。根据生物化学、护理系教材、细胞肿瘤基因的分类和产物、细胞内肿瘤基因表达产物的位置和功能，分为：1 1src家族酪氨酸蛋白激酶2.ras家族3354p213.myc家族核内DNA结合蛋白4.sis家族3354p28(人类血小板衍生生长因子) 肿瘤基因和生长因子信号转导，生物化学，护理系本科教材，(1)启动子和整合素，(2)基因移位，(3)肿瘤基因扩增，(4)基因突变，(5) DNA重排，新表达产物出现过多正常表达产物异常，切割的表达产物，第一，肿瘤抑制基因概念，生物化学，护理本科生教材，细胞杂交测试，生物化学，护理本科生教材，特定肿瘤抑制基因及其功能丧失引起的相关肿瘤，生物化学，护理本科生教材，1。视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)，G0G1期，s期，e-2f，DNA，mrna，DNA，肿瘤抑制基因机制，生化，护理专业本科教材，pRb的磷酸化和细胞周期，生化，护理专业本科教材如果不能修复损伤，就可以诱导细胞凋亡，即抑制细胞生长，防止产生具有致癌倾向的突变细胞。p53蛋白，生物化学，护理系教材，p53蛋白诱导p221 WAP 1/ci P1基因转录，抑制各类型Cyclin-Cdk复合物对Rb的磷酸化，使Rb成为非磷酸化状态，抑制细胞G1阶段S阶段的转化。诱导GADD45基因表达导致G1停止，修复DNA损伤。P53蛋白和TATA结合蛋白(TATAboxbindingprotein，TBP)结合抑制c-fos、c-jun、PCNA和p53自身基因的转录，抑制细胞增殖。P53蛋白与复制因子a相互作用，抑制DNA复制。p53蛋白诱导G1停止途径：生物化学，护理系教材，2，肿瘤基因，肿瘤抑制基因和肿瘤形成，肿瘤基因可以被特定因素激活，具有转基因细胞的特性，妨碍正常细胞信号传递过程，引起细胞异常分化和增殖。肿瘤抑制基因功能的缺失或失活也是细胞癌的重要原因。生物化学，护理系本科教材，基因缺失或自身突变，使表达产物与活性表达蛋白的磷酸化状态肿瘤抑制基因和肿瘤基因的表达蛋白相互作用。抑癌基因失活的几种常用方法：生化、护理本科生教材、第四节生长因子Growthfactors、生化、护理本科生教材、生长因子(growthfactor，GF)是促进细胞增殖的肽类，与原生质膜上的特定受体共同作用，生长因子的作用方法有多种：内分泌学(paracrine)分泌(autocrine)，第一，生长因子的概念和功能，生物化学，护理系教材，肿瘤基因/生长因子信号传递异常与肿瘤的异常增殖有关，癌细胞可能分泌更多的生长因子2。生长因子受体数量增加3。信号通路分子异常激活，3，生长因子与肿瘤，生物化学，护理系教材，转化生长因子(Transforminggrowthfactor-，TGF-)信号通路促进了对纤维细胞等特定细胞的分裂作用，但对大部分上皮细胞的生长有抑制作用，例如：TGF-通路抑制了大部分细胞生长，TGF-受体为1 Ser/Thr蛋白激酶。受体的基质是Smad家族蛋白。Smad与TOXO一起激活时，抑制促进细胞生长的基因表达，调节细胞生长和凋亡的作用。Smad抑制myc的表现法。Myc抑制Smad的生长。，生物化学，护理本科生教材，TGF受体介导的信号转导途径，生物化学，护理本科生教材，5节细胞凋亡细胞凋亡，生化，护理本科生教材，I，细胞凋亡概念，细胞凋亡(细胞凋亡)它一方面是生物个体胚胎发育过程中的程序化事件，另一方面是成熟个体在多种生理和病理条件下保持组织细胞数量平衡的反应。生物化学，护理系教材，隐性丘脑，执行时间，讲义，不可逆位置，审判阶段，定型阶段，形态变化，细胞凋亡阶段，生物化学和护理系，护理系教材，细胞凋亡细胞形态，细胞凋亡小体，细胞表面收缩生物化学，护理系本科教材，第二，细胞凋亡的分子机制和细胞凋亡相关基因，细胞凋亡是身体严格调控不需要细胞的独特细胞凋亡方式。细胞凋亡过程是按照非常严格的程序传递的特殊细胞凋亡信号诱发过程，伴随着多种基因表达和多种细胞凋亡相关蛋白的作用。生物化学，护理系本科教材，卡斯珀家族成员具有相似的氨基酸序列、结构和气质特异性，以酶源(30kD50kD)的形式表达。卡斯帕酶最初由域、大子键( 20kD)和小子键( 10kD)组成。原域的序列和长度差异很大，参与调节Caspase激活：气质和酶解反应所需的氨基酸残基由集成的大、小婴儿共同提供。含有半胱氨酸活性部位的氨基酸残基是保守性5肽：Gln-Ala-Cys-Arg-Gly。(a)半胱氨酸蛋白酶与细胞凋亡、生化、护理系教材、半胱氨酸蛋白酶激活、生化、护理系教材、半胱氨酸蛋白酶的作用具有级联激活的特点。有些半胱氨酸蛋白酶位于级联激活途径的上游，属于系统初始者(initiatorcaspases)，如cista 8和9，它们在死亡信号及其信号传递分子的作用下自我激活。另一种半胱氨酸蛋白酶(effectorcaspase)所属的半胱氨酸蛋白酶级联反应的下游(如半胱氨酸蛋白酶3)，其前部是半胱氨酸蛋白酶8或9的基质，激活的半胱氨酸蛋白酶3能水解基质蛋白，引起细胞形态和功能变化。生物化学、护理系教材，(2)细胞凋亡的信号转导途径，细胞凋亡的两条途径，生物化学、护理系本科教材，(3)细胞凋亡相关基因，bcl2基因组，(1985年Tsujimoto)在b细胞淋巴瘤染色体上易位t(14)18)(q32；Q21)在激活的基因中发现了bcl-2(bcellymphoma/leukemia 2)，易位后的bcl-2基因在14号染色体中被控制为lgG启动子，增强器，导致过度表达。生物化学，护理系教材，bcl-2蛋白家族，Bcl-2家族成员有两个大域：在羧基末端的transmembranneregion (TM)，Bcl-2定位于细胞内膜是必要的；数量不同的bcl-2同源结构(bcl-2homology，BH)是bcl-2家族成员之间或bcl-2家族成员与其他蛋白质相互作用的分子基础。bcl-2、bcl-x、bax等。生物化学，护理系教材，bcl-2阻断细胞凋亡的机制，Bcl-2还抑制c-myc，p53等基因导致的细胞凋亡。切断细胞凋亡的最后共同途径。防止细胞凋亡过程发生，但看似对增殖过程没有影响的bcl-2防止细胞凋亡，减少药物介导DNA损伤程序，增加DNA修复，抑制药物介导核苷酸文库的变化，细胞周期的特定力学变化，生化，护理系教材，p53肿瘤抑制基因表达产物，WTp53的功能：停止细胞周期护理学本科教材，p53是促进细胞凋亡的生化机制，在很多凋亡因子基因启动子区域结合p53反应因子(PRE)，转录表达(Fas，FasL，Apaf-1-1，DR5，bax)被激活，促进细胞凋亡抑制Bcl-2基因表达，减少抗细胞凋亡作用。在生长阻断和DNA损伤诱导基因45(GADD45)启动子区，p53与增殖的核抗原(PCNA)一起，促进DNA恢复，促进内质网释放，TNF-和Fas，加强细胞凋亡，p53与DNA复制蛋白a(RPA)，在很多情况下，c-myc诱导细胞凋亡需要缺乏生长因子。c-myc基因表达与其他致癌因子一起起增殖作用，与其他抑癌条件共存时细胞死亡。生物化学，护理系教材，*激活或停用多种与癌症相关的基因，*激活肿瘤基因和停用肿瘤抑制基因同时存在*抑制细胞凋亡的基因表达增加，促进细胞凋亡的基因表达减少，细胞致癌是多基因，多层次，多因素的复杂过程，第三，细胞凋亡和肿瘤，生化，护理专业本科教材附录：肿瘤标志物、肿瘤标志物(tumormarker)是由肿瘤细胞生成的，指与肿瘤性质有关的分子，这些分子不存在于正常的成人组织中，而是存在于胚胎或肿瘤组织中。意义：生物化学，护理系本科教材，肿瘤标记物应具有以下特征：标记物的变化与肿瘤生