晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗

.,晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗,曹邦伟首医大附属北京友谊医院肿瘤科,.,MaintenancetherapyofmCRC,mCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗PD之后的治疗选择；,.,mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何,.,OPTIMOX1-维持治疗vs.持续治疗,OPTIMOX1:JClinOncol.2006;24(3):394-400.56institutionsinfivecountries,.,OPTIMOX1试验设计：试验人群：mCRC总人数：620名患者方案：FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要终点：DDC次要终点：OS、PFS、AE/SAE,OPTIMOX1-维持治疗vs.持续治疗,.,OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当,DurationofdiseasecontrolOSPFS,.,OPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低,Percentageofpatientswithgrade3or4toxicityPercentageofpatientswithneurologicgrade3toxicity,.,OPTIMOX2-维持治疗vs.空白治疗,OPTIMOX2:JClinOncol.2009;27(34):5727-5733.,.,OPTIMOX2试验设计：试验人群：mCRC总人数：202名患者方案：mFOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要终点：DDC次要终点：OS、PFS、AE/SAE,OPTIMOX2-维持治疗vs.空白治疗组,.,OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组,.,OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当,Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：,.,mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？,结论：维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；维持治疗的疗效优于无治疗组；维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异；因此，维持治疗是mCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。,.,2014NCCN指南,.,MACRO-维持治疗:靶向vs.联合化疗+靶向,MACRO:TheOncologist;2012,17:15-25.,.,MACRO试验设计：试验人群：mCRC总人数：480名患者方案：XELOX+Bev（6）方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAE,MACRO-维持治疗:靶向vs.联合化疗+靶向,.,MACRO-维持治疗:靶向vs.联合化疗+靶向,PFS,os,MACRO试验结果：mPFS:10.4vs.9.7monthsHR:1.10;P=0.38;95%CI:0.89-1.35mOS:23.2vs.20.0monthsHR:1.05;P=0.65;95%CI:0.85-1.30,.,MACRO-维持治疗:靶向vs.联合化疗+靶向,MACRO试验结果：ORR:P0.05;RR+SD:P0.05,.,MACRO-维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗+靶向,Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：,.,MACRO-维持治疗-贝伐单抗,结论：疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组；启示：标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗的单药维持治疗是mCRC一线后的有效治疗。,Bev单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？,.,TurkishTrial:Oncology.2013;85(6):328-335.,TurkishTrial-维持治疗:联合化疗+靶向vs.单药化疗+靶向,.,TurkishTrial试验设计：试验人群：mCRC总人数：132名患者方案：XELOX+Bev（6）方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAE,TurkishTrial-维持治疗:联合化疗+靶向vs.单药化疗+靶向,.,TurkishTrial:试验结果：mPFS:11.0vs.8.3monthsHR:0.60;P=0.002;,TurkishTrial:试验结果：mOS:23.8vs.20.2monthslog-ranktest;P=0.10;,TurkishTrial-维持治疗:联合化疗+靶向vs.单药化疗+靶向,.,TurkishTrial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异,Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：P0.05,.,结论：mPFS:mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组；mOS:维持治疗组与联合化疗组一致；不良反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异；启示：mCRC一线标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗+卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。,TurkishTrial-维持治疗:联合化疗+靶向vs.单药化疗+靶向,单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？,.,双靶向维持治疗选择的基础研究证据,AntitumoractivityofbevacizumabanderlotinibagainstSW620CRCxenografts(pooleddata),.,NordicACTTrial-维持治疗:Bev+TKIvs.Bev,NordicACT:AnnOncol.2013;24(9):2335-2341.,.,NordicACT试验设计：试验人群：mCRC总人数：247名患者方案：XELOX/XELIRI(6)或FOLFOX/FOLFIRI(9)ArmA/B方法：RCT主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、AE/SAE,NordicACT-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向,.,NordicACTTrial-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向,NordicACTTrial试验结果：mPFS:5.73vs.4.23monthsHR:0.79;P=0.19;95%CI:0.55-1.12mOS:21.5vs.22.8monthsHR:0.88;P=0.51;95%CI:0.61-1.27Safety:相当,.,DREAM(OPTIMOX3)Trial-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向,TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.,.,TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.,DREAM(OPTIMOX3)Trial-维持治疗:靶向vs.化疗+靶向,.,DREAM(OPTIMOX3)-最终结果,TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.,TournigandC,etal.ASCO2013abstractLBA3515.,亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两组PFS及OS情况均无显著差异。,.,mCRC维持治疗-双靶向联合维持的结论,mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；但mOS两组间无统计学差异；不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；KRAS状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的患者群体。启示：mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI。,Bev维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？,.,“一线维持PD跨线”新模式CAIRO3,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,TT2PD,.,Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388,贝伐单抗-CAIRO3：PFS1与PFS2,.,Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388,TT2PD,时间(月),061218243036,11.1,13.9,TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间,贝伐单抗-CAIRO3：TT2PD,.,贝伐单抗-CAIRO3：生活质量相当,Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388,组间差异:3.9(95%CI1.26.5)p=0.004(无临床相关性差异,10),时间(周),平均QoL评分,观察组维持治疗组,在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降,.,贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究,.,PFS,探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案,.,mCRC维持治疗目标：,细胞毒化疗药物的毒性不可避免：神经毒性骨髓抑制手足综合症,治