药物临床试验的一般考虑

附件药物临床试验的一般考虑指南一、概述药物临床试验的一般考虑指南(以下说明)是目前国家食品药品监督管理局在临床试验进行过程中研究药物的一般考虑。本指南的目的是为申请者和研究人员提供药物的整体研发战略和个别临床试验的技术指导，同时为药物技术评价提供参考。另外，向市场上已有的药品增加新的适应证等临床试验时，也可以参考这些指南。本指导原则主要适用于化学药品和治疗用生物产品。二、临床试验的基本原则(a)受试者的保护1.执行相关法律和法规药物临床试验应根据世界医学会赫尔辛基宣言执行国家食品药品监督管理局公布的药物临床试验质量管理规范等相关法规。2.应具有的安全性基础在进行任何临床试验之前，其非临床研究或之前的临床研究结果必须充分表明药物在建议的人体研究中具有可接受的安全基础。在整个药物开发过程中，药理学及毒性专家及临床专家等必须动态评估药理学及毒性数据和临床数据，以评估临床试验对受试者可能产生的安全风险。对正在进行或即将进行的临床试验项目也要进行必要的调整。药物临床试验相关当事人应按照各自的作用保护受试者。(b)临床试验的基本方法1.临床试验的一般规则药物开发的本质在于提出有关有效性、安全性的问题，然后通过研究回答。临床试验是在人体上进行的研究，用于回答与预防、治疗或诊断疾病的研究相关的特定问题。通常，临床试验用两种类型的方法说明。按研究开发阶段将临床试验分为阶段临床试验、阶段临床试验、阶段临床试验、阶段临床试验。根据研究目的，将临床实验分为临床药理学研究、探索临床试验、确认临床试验、上市后研究。两种分类系统都有一定的局限性，但两种分类系统相辅相成，形成了具有动态、实用价值的临床试验网络(图1)。图1 .临床研发阶段与研究类型的关系(实心圆表示在特定研究和开发阶段最常执行的研究类型，空心圆表示可能但进行得更少的一些研究类型。)概念证明是指候选药物的药理效果可以转换为临床优势，通常在早期临床研究阶段进行，用于探索安全耐受剂量作用的信号，降低临床开发的风险。本指南以研究目的的分类为主线，说明临床试验。临床药理学的目的是评价耐药性，阐明和说明药动学及药效学的特性，探讨药物代谢和药物相互作用，评估药物活性。探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为确认有效性和安全性的研究设计、研究终点、方法等提供依据。确认性临床试验的研究目的是确认有效性和安全性，为注册支持提供福利/风险关系评价基础，同时确定剂量和效果之间的关系。上市后研究的目的是改善公众群体、特殊人群和/或环境中对药物利益/风险关系的认识，发现罕见的副作用，并为改善药物传递计划提供临床依据。2.目标导向的临床研究与开发药物临床研究开发战略应采用目标导向的临床试验研究开发模式。整个临床研究和开发计划必须设定明确的最终目标和明确的研究路径。每个具体的临床试验必须有明确的考试目的。3.阶段性临床试验的确定临床试验的过程是持续的决策过程。每次临床试验结束后，应通过阶段性福利及风险评估结束或继续临床研究开发。如果数据提示有明确的风险(没有有效性或存在安全问题)，临床试验应尽快结束。如果资料显示研究药物的研究开发前景，则在现有研究资料的支持下，临床试验要逐步进行。临床研究开发计划应根据研究结果进行适当调整。例如，临床验证研究结果可能表明需要进行更多的人体药理学研究。根据临床试验，有必要筛选结果，放弃或改变原先制定的适应证。4.临床试验过程标准化临床试验要科学地设计、实施和分析，确保试验过程规格，结果科学可靠，在临床试验报告中完整、真实地提出。5.安全性的整体考量一般来说，临床试验中的样本大小估计以有效性考虑为基础，对安全性评价的样本大小不一定足够。安全评估必须有足够的样品和足够的暴露时间。在评估比重瓶患者的长期药物安全性时，一般应遵循以下原则：在药物的临床研究和开发阶段，应定性和定量地描述药物的安全特性，临床试验中用于安全观察的时限应符合临床长期使用药物的时限。为了充分暴露药物的安全性，在设定样本大小的时候，要考虑以下事项。(一)药品的暴露期限；(2)暴露期间药物副作用的时间和程度；(3)随着治疗时间的延长，副作用的变化趋势。一般来说，长期服药的比重症患者暴露一般副作用所需的样品总数约为1500例(包括短期暴露)。第一个副作用往往在最初的几个月内发生，以临床治疗6个月为例，需要大约300 600个样本量(例如总发病率为0.5% 5%)和变化趋势(增加或减少)，以显示一般副作用发生率为例。据调查，随着治疗时间的延长，部分副作用的频率和强度会提高，还有药物治疗6个月后出现的严重副作用，为了这种副作用，100名患者必须至少暴露12个月。在某些特殊情况下，根据实际情况，需要扩大(减少)样本量或延长观察周期。三、临床研发计划的方法学考虑应聘者在进行临床试验之前，要制定整体的临床研究和开发计划。临床研究开发计划主要考虑两个方面的内容，一是在临床试验设计中是否有足够的资料指导临床试验对象的安全性和效能考虑，以及临床试验用研究药品是否有稳定的质量基础等。另一方面，在目标导向的总体临床设计理念中，针对不同阶段和不同研究目的设计临床试验的方法。(a)临床试验的基础1.非临床研究非临床研究的设计应侧重于后续临床试验的相关因素。(一)每个受试者计划的药物总暴露和持续时间；(2)药物特性(例如：长半衰期)；(3)目标适应证；(4)在特别人口中使用(如育龄：名妇女)；(5)给药途径。综合现有毒性、药理学、药动学等非临床研究结果，判断要实施的临床实验的非临床研究资料的支持程度(具体参考相关指南)。(1)安全性研究在首次进行人体临床试验之前，必须综合评价非临床药动学、药理学及毒理学资料。非临床研究资料应能为确定人体早期剂量和安全暴露时间提供足够的信息，还应能提供研究药物药理及毒理学作用的信息。(2)药理学和药动学非临床研究资料是临床试验的基础，同时也会影响临床试验的研究方向。在进行临床试验之前，申请者一般需要获取以下非临床研究信息。药物主要作用的药理学基础(包括生物标记等分子目标研究在内的药物作用机制)；剂量效应或浓度效应关系和作用期限；可能的临床有效给药途径；一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理作用；研究药物的吸收、分布、代谢和排泄。如有必要，还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。2.研究药物的质量要充分说明临床试验中使用的处方特性，包括可用的生物利用度数据。处方应与药品开发的各个阶段相一致。更理想的是，提供的制剂必须适合在一定的容量范围内进行一系列研究。在药物开发过程中，可能会使用一种药物的不同处方，使用生等性或不同方法涉及不同的制剂，这对整个研究开发计划解释临床研究的结果非常重要。(b)临床试验研究和开发课程1.临床药理学研究新药上市申请应具有支持药物安全性和有效性评价的临床药理学研究。研究内容主要包括药物对人体的效果(药效学和副作用)、对人体的药物处理(药动学)、药物代谢和物质平衡、剂量-暴露量-效果关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群的临床药理学、组药动学等。不同临床试验阶段临床药理学的研究课题和内容不同。临床药理学研究一般在早期临床试验阶段进行，根据药物开发需要，也可以在其他阶段进行。临床药理学研究通常是为了海滩费目的，一般在健康志愿者身上进行，减少疾病本身对结果决定的影响。但是有些药物，例如细胞毒性药物，会伤害健康的人，只能在患者身上进行研究。临床药理学通常采用随机、盲、对照实验设计，在某些情况下还可以采用其他设计。(1)耐受性试验人体耐受性检查是为了判断人体的最大耐受性，还可以发现最初出现的人体副作用的性质。给药方法包括单剂量和多剂量。在进行人体耐受性检查之前，需要掌握两方面的信息。一个是非临床研究评价结论，另一个是对药物或类似药物已经有的临床研究或文献信息。该信息对于估算人体检查的安全初始容量，选择监控临床副作用的指标至关重要。决定人体安全的初始剂量耐受性临床试验的起始剂量测定，参考相关指导原则及相关方法(定量药理学方法等)。第一次人体临床试验的建议最大起始容量(MRSD)应该是人体预计没有副作用的容量。在早期临床剂量下使用时，应避免人体内的副作用，以适当的速度和斜率迅速达到临床试验对耐受性的结束目标，如评价耐受性、药效学或药动力学特性的判断指标。内省考试结束注意事项耐受性测试结束标准必须在人体耐受性测试之前设置。也就是说，如果满足任何副作用或暴露浓度，剂量增加测试就必须终止。设定终止标准时要考虑的事项：健康的申请者考试时，尽量不要伤害被实验者的健康。应根据药物制定的目标适应症患者的特征确定考试结束标准。另外，对于一些潜在危险的药物，要特别注意动物实验中出现的安全数据和人体安全的存在可能性。特别是以生物制剂和新机制、新目标、新信号传递途径等为基础开发的药品为对象。单剂量和多剂量耐药的研究药物首次用于人体时，一般要计算MRSD，决定，然后检查该容量的单剂量耐药性。对于具有潜在严重安全风险的药物，由于可参考的安全性有限，因此考虑动物实验结果和人体之间可能存在的差异等，第一次人类耐受性实验应在生物高分子药物等少数群体中进行，第一次耐受性试验应从单个受试者开始，确保安全数据，然后进行后续实验，以减少风险，保护受试者。试点实施机构必须具备相应的设施设备和人员。通常，多次注射的耐受性试验通常在单次耐受性试验取得结果后进行，通常在获得单次注射的人体药效学试验结果后进行。单个耐受性试验和单个药效学试验结果必须能够诱导多种耐受性试验的设计，包括剂量选择和给药方法的确定、给药和进食的关系、副作用的性质和程度。在很多情况下，与单个耐药性检测一起进行单个药动学研究，多次注射的药动学研究与多次注射的耐受性测试一起进行。耐受性试验是临床早期的安全探索试验，为了获得更可靠的研究结果，可以根据条件建议尽可能随机、双盲、安慰剂控制试验设计。(2)药动学研究人体内药物的吸收、分布、代谢和排泄特性的研究通常贯穿整个研发计划。这种药动学特征的初步决定是临床药理学研究的重要目标。药动学研究可参考相关指南。药动学可以通过多项独立研究来评价，也可以作为药动学、安全和耐受性研究的一部分来评价。药动学研究在药物的系统暴露、分布、去除率评价、原生质或其代谢产物的可能积累和潜在药物间相互作用预测等方面尤为重要。为了了解药物在人体中的吸收速度和程度、剂量与药物浓度的关系、药物的半衰期等特征，进行了一次剂量的药动学研究。获得药物一次药动学研究结果后，通过多次注射的药动学研究，可以知道反复注射后药物的吸收度、药物达到正常状态浓度的时间、药物在体内积累的程度等。一般来说，在单个药动学研究中取得的药物半衰期的结果，对于半衰期较短的药物，多次注射的研究中可能需要大约24小时的剂量，并结合药物的作用机制等其他数据提供综合分析和判断等重要信息。要了解药物剂量与浓度的关系，必须至少在3种剂量中进行1次和2次以上MRSD与最大允许剂量之间的药物动力学研究。对于口服药物，一般需要研究食品对生物利用率的影响，这对可能改变释放行为的药物更为重要。一般来说，在一次剂量药动学研究中，应该选择合适的剂量来研究食物对药物的影响。还应考虑：长期功能障碍(肾脏或肝病)患者、老人、儿童、怀孕和哺乳期妇女和种族子组等特殊人口的药学信息。在以后的多项研究期间，包括集团药动学在内的多种类型的药动学研究也可能需要回答更有针对性的问题。(3)药效学评价如上所述，根据药物特性开发的药效学研究及血药浓度效应研究可以在健康的申请者或患者中进行。如果可以进行适当的测量，则基于药效学资料，早期评价患者的药物活性及潜在有效性，并为随后进行的对象适应症中进行的剂量及给药方案的确定提供依据。2.探索性临床试验首次在患者中以探索的效果为目的的临床试验可以看作是探索性临床试验的开始。探索性临床试验通常严格筛选受试者，确保受试者的同质性，彻底监视受试者。早期探索临床试验可以使用平行控制和自我控制等多种研究设计。后续临床试验一般是随机和对照研究。探索性临床试验的重要目标是为确定性临床试验确定剂量和给药方案。早期探索临床试验经常使用剂量增加设计，初步评估药物剂量和效果之间的关系。对于探索的适应症，后期探索性临床试验通常采用公认的平行组剂量效应设计。用于探索临床试验的药物容量一般低于临床药理学研究所指示的最大耐受量，在此以上情况下，应补充适当的临床药理学研究，提供必要的数据支持。探索性临床试验的其他目的包括对下一阶段临床研究中可以设置的研究端点、治疗方案(包括合并用药)和对象群体(例如轻度、重度