单基因疾病的遗传讲义

第五章,单基因疾病的遗传MonogenicInheritance,孟德尔分析的关键性名词概念：,基因1、基因（gene)2、基因座（locus）3、等位基因(alleles）4、显性基因(dominantgene）5、隐性基因（recessivegene）6、基因型（genotype）7、表型（phenotype）8、纯合体（homozygote）9、杂合体（heterozygote）,单基因遗传病,某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。,单基因遗传病概念,系谱与系谱分析法,系谱是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,系谱与系谱分析法,先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,系谱与系谱分析法,单基因遗传病分类,常染色体遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传,单基因遗传病,常染色体显性遗传病的遗传,常染色体显性遗传典型系谱,常染色体完全显性遗传的特征,由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,常染色体显性遗传病的遗传,染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,常染色体显性遗传病的遗传,成骨不全,常染色体显性遗传病的遗传,Huntington舞蹈症或遗传性舞蹈症,常于30-40岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域-氨基丁酸（GABA）（抑制性递质）含量降低60%神经系统处于过度兴奋状态临床上表现为舞蹈样运动等过度兴奋症状。解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定,Huntington舞蹈症,短指症,常染色体显性遗传病的遗传,短指症系谱,软骨发育不全症,常染色体隐性遗传典型系谱,常染色体显性遗传病的遗传,常染色体完全隐性遗传的特征,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,常染色体显性遗传病的遗传,常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,常染色体显性遗传病的遗传,婴儿黑朦性痴呆,常染色体显性遗传病的遗传,1为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高(1/4）？一对夫妇（都是携带者Aa）只生一个孩子子女100%正常或100%发病。*一对夫妇（都是携带者Aa）共生两个孩子分析两个孩子都无病概率为3/43/4=9/16；*两个孩子中一个患病的概率为（1/43/4）+（3/41/4）=6/16；两个孩子都患病为1/41/4=1/16，*共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先征者法，校正公式为：C=a(r-1)/a(s-1),常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,2、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？近亲婚配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配亲缘系数：指两个血缘亲属携带相同等位基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n一级亲属：1/2亲子、同胞二级亲属：1/4祖孙、外祖孙、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三级亲属：1/8堂表兄妹,常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,致病基因（a）频率为0.01即q=0.01携带者（Aa）频率2pq=0.02=1/50随机婚配：1/501/501/4=1/10000携带者随机婚配：11/501/4=1/200携带者表亲婚配：11/81/4=1/32随机个体表亲婚配：1/501/81/4=1/1600对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算如图12结婚所生子女的发病风险？,（1/31/31/4=1/36）,计算23结婚所生子女的发病风险？,（2/31/41/4=1/24）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算34结婚所生子女的发病风险？,（1/21/81/4=1/64）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,计算12结婚所生子女的发病风险？,（1/41/41/4=1/64）,近亲婚配中AR病发病风险的计算,X连锁显性遗传病的遗传,X连锁显性遗传病典型系谱,X连锁显性遗传特点,人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,X连锁显性遗传病的遗传,X连锁显性遗传病婚配图解,X连锁显性遗传病的遗传,色素失调,X连锁显性遗传病,抗维生素D佝偻病,抗维生素D佝偻病,X连锁显性遗传病,抗维生素D佝偻病,X连锁隐性遗传病的遗传,X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱,X连锁隐性遗传病的遗传特点,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,X连锁隐性遗传病的遗传,X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解,X连锁隐性遗传病的遗传,血友病,X连锁隐性遗传病的遗传,鱼鳞病,X连锁隐性遗传病的遗传,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Y连锁遗传病的遗传典型系谱,Y连锁隐性遗传病的遗传,Y连锁遗传病的遗传特点,具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。,Y连锁隐性遗传病的遗传,外耳道多毛,Y连锁隐性遗传病的遗传,影响单基因遗传病分析的因素,表现度外显率拟表型基因的多效性遗传异质性遗传早现从性遗传限性遗传,遗传印记延迟显性X染色体失活不完全显性遗传不规则显性遗传共显性遗传同一基因可产生显性或隐性突变,不完全显性遗传,不完全显性或半显性杂合子（Aa）患者在表型上介于纯合子（AA）患者与纯合子（aa）正常人之间。例如：软骨发育不全（图4-4）、镰刀形细胞贫血、家族性高胆固醇血症（FH）或a型高脂血症（图4-5）,共显性遗传,概念：杂合子（Aa）可以分别表达其基因产物，形成相应表型，没有显隐性关系。例1：MN血型：定位于4q28q31例2、ABO血型：复等位基因指一对基因座位上在群体中有两个以上的等位基因。ABO血型基因型的书写。法医学利用双亲和子女之间ABO血型的遗传关系进行亲权鉴定。,不规则显性遗传,指杂合子（Aa）的显性基因A由于某种原因而不表现相应的形状，在系谱中可以出现隔代遗传；主要由于遗传背景或修饰基因的作用。（图4-9多指系谱）,外显率,外显率：指在一个群体中有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。1）完全外显：外显率100%2）不完全外显：外显率较高7080%，外显率低2030%。,表现度,表现度指一种致病基因的表达程度（轻度、中度和重度）。例1：Marfan综合征（马凡综合征）（图4-10）患者主要受累器官为骨骼、眼和心血管系统。病变机制是原纤蛋白异常。例2：成骨不全症型（图4-11）临床主要特征为骨脆性、兰色巩膜、耳聋。分为三种类型（胎儿型、婴儿型、少年型）,成骨发育不全症,延迟显性,杂合子（Aa）早年时致病基因并不表达，到达一定年龄以后才表达发病。例1：Huntington舞蹈症或遗传性舞蹈症（图4-12）常于30-40岁发病，患者有大脑基底质神经节变性，主要损害在纹状体、尾状核、壳核和额叶，该区域-氨基丁酸（GABA）（抑制性递质）含量降低60%神经系统处于过度兴奋状态临床上表现为舞蹈样运动等过度兴奋症状。解释学说：三核苷酸重复的扩增导致复制不稳定,基因的多效性,一个基因可以决定或影响多个性状。原因：初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能。次级效应：在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列效应。,遗传异质性,一种性状可以由多个不同的基因控制是指几种不同的基因分别作用于同一器官的发育过程，产生相似的表型效应。先天性聋哑：典型的遗传异质性病例。有35个不同的基因座位资料统计：70%AR、810%AD、1.5%XR还有20%环境因素。,遗传早现,一些遗传病在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,遗传印记,一对等位基因由于其来源不同，而表现出功能上的差异。,从性遗传,位于常染色体上的基因，由于特别的差异而显示出男女性分配比例上的