临床试验,技术指导原则PPT课件

。抗肿瘤药物临床试验技术指南，目录，1。概述2。临床研究的总体考虑3。临床研究的一般过程(1)第一阶段临床试验(2)第二阶段临床试验(3)第三阶段临床试验4。临床研究报告5。列出许可要求6。ECOG身体状况评分标准和Karnofsky身体状况评分标准表，1.概述(1)。恶性肿瘤是一种严重威胁人类生命的疾病。虽然现有的治疗方法已经取得了一定的疗效，但大多数肿瘤患者的生存时间有限，缺乏有效的、可治愈的药物。迫切需要开发新的药物来满足需求。在抗肿瘤药物的风险效益评价中，医务人员和患者可能愿意接受相对较大的安全风险，因此抗肿瘤药物的临床研究不仅要遵循一般药物临床研究的原则，还要考虑其特殊性。随着肿瘤生物学研究的进展，一些具有新机制和新靶点的新抗肿瘤药物不断涌现，显示出不同于传统细胞毒药物的安全性和有效性特征。肿瘤疾病的药物治疗也已从单纯追求肿瘤缩小转变为延长患者生存时间和提高患者生活质量。这些变化极大地改变了抗肿瘤药物临床疗效评价的终点指标。因此，抗肿瘤药物的传统开发模式已经不合适，需要探索更多能够加速和促进开发过程的临床研究策略。为了给抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导，该指导原则将阐述抗肿瘤药物临床研究的一般考虑，重点关注不同临床研究阶段需要考虑的问题。在进行临床研究时，申请人还应参考相关指导原则和国家食品药品监督管理局(SFDA)先前发布的药物临床试验质量管理规范 (GCP)要求。该指导原则主要适用于新型抗肿瘤化合物的临床研究。抗肿瘤生物制品也可指某些内容，不适用于中药制剂。药物类别主要针对细胞毒性抗肿瘤药物的临床研究。因为非细胞毒性药物(如信号抑制剂、生物反应调节剂、激素等。)是目前新药开发的主要方向，指导原则也将尽可能地阐述这一类药物在临床研究中的差异。综合考虑临床研究，抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为一期、二期和三期临床试验。第一阶段临床试验的主要目的是对药物耐受性和药代动力学进行初步研究，并为以后的研究设计给药方案提供数据支持。二期临床试验主要是探索性研究，如剂量探索、给药方案探索、肿瘤疗效探索等。同时进行安全观察。第三阶段临床试验在第二阶段的基础上进一步证实了肿瘤患者的临床益处，并为获得上市许可提供了充分的证据。综合考虑临床研究，应该指出，这种临床研究的分期不是一个固定的发展顺序。在本指南中，虽然第一阶段和第二阶段的探索性试验和第三阶段的验证性试验被区别对待，但是统计假设的建立和测试也可以成为第二阶段临床试验的一部分。同样，一些探索性研究也可能成为三期临床试验的一部分。由于三期临床试验需要提供生存效益的疗效数据，且试验周期长，因此临床试验方案可以根据预先确定的中期分析计划和积累的信息，采用探索的开发模式进行调整。每个临床试验的主要目的应明确，每个阶段的临床试验应合理连接并有效推进，下一阶段的临床试验应根据以前研究获得的信息进行设计。应尽可能在早期阶段消除无效或高毒性药物，并选择潜在药物用于以后的大规模临床试验。临床研究总体考虑，由于肿瘤疾病和抗肿瘤药物治疗的特点，在考虑临床研究总体发展规划时，需要考虑以下问题：1 .探索不同的主题；2.探索不同的给药方案；3.探索不同的肿瘤种类。由于细胞毒性抗肿瘤药物毒性很高，为了避免对健康受试者造成不必要的损害，通常应选择首次进入人体的肿瘤患者进行一期研究。在有临床公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应采用标准治疗方法作为一线治疗，只有在标准治疗失败或复发时，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理要求，新的抗肿瘤药物通常首先给予标准治疗失败或未通过的患者，然后在三线或二线治疗中获得积极效果后逐渐进入一线治疗。对于某些药物，根据其作用机制，预计与一线标准疗法的组合可实现协同效应，并可进行一线标准疗法的临床试验。此时，可以选择第一次治疗的患者。2.临床研究的一般考虑1。探索不同的主题，已经在一些肿瘤物种中证实，术后辅助化疗有利于减少术后转移和复发。新辅助化疗和同步放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药物在许多方面的应用提供了启示。因此，在药物对晚期肿瘤患者的疗效得到确认后，可以在适当的阶段进行临床试验，探索新药与其他治疗方法的结合，为扩大临床应用范围提供依据。2.临床研究的一般考虑1。探索不同的主题，总的来说，抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关。不同的给药方案(如给药间隔和剂量等。)可能产生不同的剂量消除毒性，DLT)和最大耐受剂量。对于细胞毒性药物，在毒性可以耐受的前提下，应尽可能增加剂量以达到最佳治疗效果。因此，在临床研究的早期阶段，应尽可能探索不同的给药方案，以找到能达到最大治疗效果且耐受性可接受的给药方案。对于新的分子靶向治疗药物，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物方法。临床研究的一般考虑2。不同给药方案的探讨。由于肿瘤的单一药物治疗容易产生耐药性，抗肿瘤药物大多是联合治疗。通过将具有不完全重叠毒性的化合物或具有不完全重叠耐药机制的化合物组合，可以达到在可接受的毒性水平下增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和靶向药物的开发也为联合治疗提供了理论基础，如细胞毒性和非细胞毒性药物的联合治疗。一些靶向治疗药物的单一药物疗效很低，但联合治疗可以显著提高疗效。因此，有必要在早期临床研究甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索，尤其是在早期药物研究中未显示出足够的单一药物活性时，应考虑是否可以进行这样的研究。临床研究的一般考虑2。探索不同的给药方案，通常，抗肿瘤药物可能不仅对一种肿瘤有效，而且可能对所有肿瘤都没有相同的疗效。因此，在临床前疗效的研究中，应参考相似化合物或具有相似作用机制的药物的适应症，以筛选尽可能多的抗肿瘤药物谱。在早期探索性临床试验中，还应根据临床前研究的结果选择多个肿瘤物种进行临床研究，以获得药物对不同肿瘤物种敏感性的初步结果。三期研究将对一种或几种相对敏感的最具开发价值的肿瘤物种进行大样本验证性试验，然后选择其他潜在的肿瘤物种2.临床研究的一般考虑3。探索不同的肿瘤种类，根据抗肿瘤药物的治疗特点，可以在应用过程中不断优化其适用人群和给药方案。新的抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探索和优化可能是无止境的。申请人在获得所有数据后不能也不需要申请注册。可行的方法是在充分考虑药物的目标人群、目标适应症的发生率和治疗状况、新的治疗方法在疾病治疗中的地位、类似药物的开发等因素后，制定一个全面、合理的临床开发计划来安排临床试验的进展。为大样本验证性研究选择最具开发价值的可行适应症和给药方案。首先获得上市许可，然后考虑上市后扩大适用人群和优化给药方案的研究。有关在上市药物中添加新适应症的具体临床研究要求，请参考已上市抗肿瘤药物增加新适应症的技术指导原则。2.临床研究的总体考虑。探索不同的肿瘤种类，(1)一期临床试验，(2)二期临床试验，(3)三期临床试验，3。临床研究的一般过程，(1)一期临床试验，这种新开发的药物自首次进入人体试验以来，已开始一期临床试验。一期临床试验主要是对人体药代动力学和新药耐受性进行初步研究，以确定剂量限制毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)，并推荐进一步研究的给药方案。新药进入一期临床试验前，应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性等必要的毒理学研究，并初步预测进入人体试验具有相对安全性。本研究的主要目的是探讨不同给药方案下的MTD、DLT和合理给药方案，并确定二期临床试验的推荐给药方案。同时，了解新药在人体内的药代动力学特征，获得初步药代动力学参数，观察初步疗效，并进行可能的药代动力学/药效学(PK/PD)分析。(1)第一阶段临床试验2。测试群体的选择。原则上，一期临床试验的试验人群至少应符合以下基本标准：1)经组织病理学和/或细胞学证实的恶性肿瘤患者。2)常规治疗无效或缺乏有效治疗，且纳入新药试验后可能受益的恶性肿瘤患者。如果有必要观察特定的目标人群，可以选择性地将其纳入具有相应目标肿瘤的人群中进行研究。3)无严重造血功能障碍(血液病患者不适用)，心、肺、肝、肾功能基本正常。4)性能状态(PS)ECOG0至1或卡尔诺夫斯基得分70(见附件)。5)应排除先前抗肿瘤治疗的持续效应。入院治疗时间应与先前治疗有足够的时间间隔，通常至少4周，以避免先前治疗的干扰。6)预期寿命至少为3个月，可跟踪安全性和有效性数据。7)年龄一般为18-65岁，不宜在儿童患者中进行首次人体研究(儿童中发病率高的肿瘤疾病除外)。8)育龄对象应采取有效的避孕措施。9)签署知情同意书。(1)第一阶段临床试验2。受试者的选择，因为抗肿瘤药物往往伴随着较大的毒性反应，为了避免对健康受试者造成不必要的损害，并真实地反映药物在患者中的安全性和有效性，肿瘤患者一般应首先选择进行人体研究。然而，对于一些非细胞毒性药物，如激素和酪氨酸激酶抑制剂，如果其毒性相对较轻，在充分考虑受试者安全性的前提下，可以选择健康志愿者进行一些研究，如单剂量斜坡试验和药代动力学研究。选择健康志愿者可以获得相对准确的药物体内代谢特征。出于伦理考虑，一期临床试验不应选择能从常规药物治疗中获益并改善症状的肿瘤患者由于此类肿瘤患者通常身体状况较差，在进入试验前经常接受各种其他治疗，这可能会影响对药物相关反应的观察，因此在制定纳入该组患者的标准时应非常谨慎。(1)第一阶段临床试验2。科目的选择。在一期临床试验中，通常选择不同的肿瘤类型进行测试。肿瘤类型可以参考临床前疗效研究的结果。因为动物试验结果不能完全预测人类试验结果，所以也可以选择敏感性未知的肿瘤物种进行试验。对于分子靶向药物，根据治疗效果评估和个体化治疗的目标筛选受试者也是有帮助的。(1)第一阶段临床试验3。给药方案是决定药物疗效和安全性的关键因素之一。应在第一阶段临床试验中探索适当的给药方案，以探索不同给药方案下的人类耐受性。初始剂量在给药间隔期间增加，(1)第一阶段临床试验3。给药方案初始剂量，大多数抗肿瘤药物的治疗指数很小，较高的初始剂量可能导致严重的毒性，甚至导致患者死亡，从而阻碍了原本具有潜力的有效药物的开发。另一方面，如果初始剂量过低，测试周期可能会延长，这不利于开发过程。此外，从伦理的角度来看，太多的病人不应该接触无效剂量。因此，初始剂量的选择应综合考虑非临床疗效、毒理学和药代动力学/毒物动力学的研究结果。对于细胞毒性药物，第一阶段临床试验中单次给药的初始剂量计算原则上相当于啮齿类动物平均剂量的1/10，或者非临床试验中非啮齿类动物平均剂量的1/6，单位为毫克/平方米。同时，还应研究不同种类动物的甲基四氮唑剂量的毒性和可逆性。一般来说，应该选择相关性最大的动物的平均剂量来估计获得的剂量。在未知动物相关性的情况下，应选择最敏感动物的MTD进行计算。详情请参考细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则。(1)第一阶段临床试验3。给药方案-初始剂量。对于一些非细胞毒性抗肿瘤药物，由于其相对较小的毒性，在第一阶段临床试验中，单次给药的初始剂量可以通过使用1/5或更高的无观测不良效应水平来计算(无观测不良效应水平，非临床试验中非啮齿动物的剂量，未观察到不良反应)。选择健康受试者时，应参考健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则计算初始剂量。多次给药的初始剂量主要根据单次给药试验结果确定，临床前应综合考虑重复给药的毒理学研究结果。如果是国外已进行临床试验的新化合物，可参考可靠的临床试验数据，也可根据国外临床研究数据设计国内临床试验的初始剂量。在这个时候，我们应该考虑不同种族之间差异的可能影响。(1)第一阶段临床试验3。给药方案-初始剂量。在联合给药的探索性研究中，联合方案中药物初始剂量的确定需要考虑两者之间的相互作用，这可能导致双倍甚至更多的毒性。此外，给药的顺序也可能非常重要。药物之间的给药顺序和间隔可能会影响药物的疗效和安全性，这在设计中也必须充分考虑。(1)第一阶段临床试验3。剂量方案-剂量递增。剂量递增方案的确定应考虑药物临床前研究中的暴露-效应/毒性曲线关系和个体差异。通常采用改进的斐波那契方法设计剂量攀升方案，即在初始剂量后，依次增加100%、67%、50%、33%、33%。为了将患者暴露于过低的无效剂量或过高的毒性剂量的风险降至最低，建议根据药物特性调整剂量的增加范围。可以采用剂量递增方案的其他设计方法，但在研究方案中应明确选择剂量递增方案的方法和合理性，并在设计说明书中明确最大耐受剂量和剂量限制毒性的具体定义如果出现明显的毒性，应增加受试者人数。如果某一剂量组的1例出现DLT，则剂量水平应增加3名受试者。如果DLT不再出现，受试者可以进入下一个剂量组，或者如果DLT仍然出现，剂量上升将停止。只有在获得特定剂量水平的足够评估数据时，才能输入下一个剂量水平。每个剂量组不应同时包括2名或更多受试者，且在确定前一受试者没有严重不良反应且观察时间足够长之前，不应将每个受试者包括在该组中。(1)第一阶段临床试验3。给药方案-给药间隔、多给药耐受性试验的给药间隔可参照临床前试验的推荐剂量间隔或肿瘤/正常组织的药物毒性比，结合人体单次给药的耐受性和药