药理学 第十章 肾上腺素受体激动药

.,第十章书本77页肾上腺素受体激动药,.,肾上腺素和去甲肾上腺素(应急激素),肾上腺素和去甲肾上腺素的作用是引起动物或人体兴奋激动。具体地说：提供中枢神经系统的兴奋性，使机体处于警觉状态，反应灵敏呼吸功能增强，肺通气量增加心血管活动加强，心输出量增加，血压升高，血液循环加快，内脏血管收缩，骨骼肌血管舒张，而血流量增多，全身血液重新分配以利于应急时重要器官得到更多的血液供应加强能量代谢、增加供能，肝糖原分解增强而血糖升高，脂肪分解加速而血中游离脂肪酸增多，葡萄糖和脂肪酸氧化过程加强，以适应在应急情况下对能量的需要,知识回顾,.,.,肾上腺素受体激动药：与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用，又称为拟肾上腺素药物。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类。,.,本章构成,第一节构效关系及其分类第二节肾上腺素受体激动药第三节、肾上腺素受体激动药第四节肾上腺素受体激动药,.,其基本化学结构是-苯乙胺，当苯环位或位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药。那么它们的化学结构和受体选择性有哪些不同呢？,一、构效关系及其分类,.,肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基，形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类。外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。,（一）苯环上化学基团的不同,.,可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被神经末梢摄入，在神经元内存在时间长，易于发挥促进递质释放的作用。,（二）烷胺侧链碳原子上的氢被甲基取代,CH3,0,H,去甲肾上腺素,胺基上的氢,氢没有被取代,对受体有活性,肾上腺素,H原子被-CH3取代后对、受体有活性,CH3,CH3,异丙肾上腺素,H原子被异丙基取代后,对受体有活性，对受体无活性,.,氨基上氢原子如被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用却逐渐加强。,（三）氨基氢原子被取代,H,.,构效关系,儿茶酚胺类外周作用强非儿茶酚胺类中枢作用强,作用时间,受体选择性,.,碳链上的碳、碳如被其他基团取代，可形成光学异构体。碳上形成的左旋体，外周作用较强，在碳形成的右旋体，中枢兴奋作用较强。,（四）光学异构体,去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素（1）、可乐定（2）,受体激动药,、受体激动药,受体激动药,肾上腺素、麻黄碱、多巴胺,异丙肾上腺素、多巴酚丁胺（1）、沙丁胺醇(2)、特布他林(2),二、分类,.,第二节a受体激动药,本节主要介绍：去甲肾上腺素(NE)【来源】去甲肾上腺素能神经末梢释放、肾上腺髓质少量分泌、药用NA的是人工合成品【化学性质】不稳定，在碱性溶液中迅速氧化，在酸性溶液中稳定。【药理作用】机理：(+)：强大；(+)1：较弱；对2无作用,.,口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解；皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死；静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱。,【体内过程】阅读书本第79页思考：给药方法：只宜静脉滴注法给药，为什么？,具体作用：1血管：(+)1受体，使血管收缩(除冠脉外)。,收缩的血管:皮肤粘膜血管内脏血管(肾脏血管脑、肝、肠系膜血管)骨骼肌的血管,舒张的血管:冠状血管血压升高冠状血管的灌注压冠脉血流增加。心脏兴奋心肌的代谢产物（如腺苷）增加舒张激动突触前膜2受体NE释放,心率反射性减慢（由于血压升高）心输出量不变或反而下降（外周阻力心脏射血阻力）过大剂量心脏自动节律性心律失常(较肾上腺素少),2心脏,微弱(+)1,心输出量,直接效应,但在整体情况下,收缩，传导，心率,3血压：小剂量大剂量,收缩压舒张压,脉压差变小,强烈收缩血管,4其它其它作用均不显著,对代谢影响较弱,大剂量时可升高血糖。其对中枢神经系统的作用也较弱。可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加。,脉压差增大,平均血压升高,略收缩血管兴奋心脏,收缩压舒张压,.,【不良反应与注意事项】,1.局部缺血坏死：由静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外引起。防治：更换滴注部位、热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2.急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。,非儿茶酚胺，直接作用于、1受体，并能促进NE释放。作用较NE弱而持久。不易引起局部组织缺血坏死和急性肾功能衰竭替代NE用于休克早期和低血压,间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine),1.与间羟胺相似，直接或间接激动1受体。2.可用于抗休克、麻醉引起的低血压及阵发性室上性心动过速。3.短效扩瞳药，查眼底（优于阿托品机理？）,优点:作用小于阿托品，维持短一般不引起眼内压升高和调节麻痹,去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林),1%-2.5%滴眼,.,肾上腺素(AD),第三节、受体激动药,为、受体激动药。来源：肾上腺髓质：AD85%，NE15%。药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。AD口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏，故口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张作用过于强烈，故一般采用皮下注射。,【药理作用】和两类受体，产生较强的型和型作用。,1.心脏,(+)1收缩，传导，心率,心输出量,不利：提高心肌代谢使心肌氧耗量剂量大或静脉注射快心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。,2.血管AD主要作用于小A及毛细血管前括约肌（受体密度高），对静脉和大动脉的作用较弱.各部位血管的效应取决于受体分布的种类和密度,皮肤粘膜血管收缩最明显：(+)a1内脏血管：(+)a1，b2骨骼肌血管舒张：(+)2冠状血管舒张：(+)2、腺苷、灌注压提高,肾、胃肠道：收缩强肺、脑血管：收缩弱肝血管(2)：舒张,小剂量收缩压舒张压不变或,大剂量收缩压舒张压,脉压,脉压或,肾小球旁器细胞的1受体，促进肾素的分泌血压一次性静脉给药后可使血压曲线呈双相反应.,3.血压,平均血压,.,4、对平滑肌：激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。5、对代谢：促进肝糖原分解，血糖升高6、对中枢神经系统：不易透过血脑屏障；大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。,.,【临床应用】1心脏停搏2过敏性休克(首选)3支气管哮喘急性发作4与局麻药相配延长作用时间5.治疗青光眼,.,【不良反应与注意事项】,心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升，慎用于老年人。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。,.,多巴胺（dopamine）,多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。【体内过程】口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药，,.,【药理作用】1.心血管：低剂量时，主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床；高剂量时，激动受体，血管收缩2.血压：低剂量，心输出量增加，肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加，舒张压不变，脉压增大;高剂量，血管收缩，外周阻力上升3.肾脏：低剂量激动肾脏D1受体，肾血管舒张，肾血流量、增加肾小球滤过率和Na+的排泄；高浓度或更大剂量时则激动1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。,.,【临床应用】主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。充血性心力衰竭。与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。,.,【不良反应与注意事项】偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。,.,口服易吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢，大部分以原形自尿排出。代谢和排泄都缓慢，故作用较肾上腺素持久。,【体内过程】,麻黄碱（ephedrine）,.,1、心血管心收缩力加强、加快心率、心输出量增加，皮肤、黏膜、肾脏血流减少，扩张骨骼肌血管。血压升高缓慢而持久，（维持36h）。2、支气管平滑肌舒张支气管平滑肌，作用较肾上腺素弱，但作用持续时间更久。3、中枢神经系统易通过血脑屏障，兴奋中枢，可能引起不安、失眠等。对呼吸中枢和血管运动中枢也有弱的兴奋作用。4、快速耐受性作用减弱，停药后恢复。,【药理作用】,.,【临床应用】,1防治某些低血压状态蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。2消除鼻粘膜充血及肿胀。3用于防治轻度支气管哮喘。晚间与催眠药合用。4缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。,【不良反应与注意事项】,当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。,.,第四节受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline）,1、2受体激动药与AD不同之处：氨基上的甲基被异丙基取代,激活12受体属于儿茶酚胺类，为人工合成品。,药理作用,心脏：作用比AD强，可致心律失常，但不易致室颤,血管：兴奋2，骨骼肌血管、肾肠系膜血管、冠脉血管舒张,血压：收缩压舒张压,支气管扩张：兴奋2受体，抑制组胺释放,代谢：组织耗氧量，血糖，游离脂肪酸。作用较AD弱。机理：与（+）1、2受体有关,.,【体内过程】1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。4.静脉滴注给药，不被MAO所代谢，作用时间较长,临床应用,支气管哮喘急性发作：舌下或气雾给药,缓慢型心律失常：度房室传导阻滞心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起，比AD作用强，心室内注射。,感染中毒性休克：低排高阻型前提：应补足血容量,.,【不良反应与注意事项】常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等，过量可致心律失常甚至室颤。禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。,多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。右旋体：阻断1受体，激动1受体。左旋体：激动1受体，对1受体激动作用弱。,多巴酚丁胺消旋体,为1受体