磺酰脲类降糖药的合成PPT课件

，1，磺酰脲降糖药的合成，s1120053周牧性S1210053元duo s 120058程永强s 120059韦强，2、本报告框架中，磺酰脲类药物的作用机制简述了药物代表性药物的合成途径。3、在磺酰脲类药物中发现的磺酰脲类药物是最古老、应用最广泛的口服糖尿病药物。1942年，MercekJanbon研究磺胺对伤寒的抑制作用，发现一些患者死于低血糖症。之后进一步研究了Loubatiere等对磺胺类药物有明确的降糖效果，对去除胰腺的动物没有类似效果的事实。显示其降糖效果通过胰腺实现，这是首次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年在磺胺类药物的抗菌感染研究中发现了部分患者的低血糖反应，再次出现了磺胺类药物的胰腺依赖性低血糖效果。4，1955年，首次报告了可用于治疗糖尿病的对磺脲衍生物，但该药毒性太大，不适合临床，改变了该药的化学结构。1956年，被称为D-860的第一代磺脲降糖药-甲磺隆用于临床治疗。在随后的半个世纪里，科学家们继续探索研究，进行了无数的实验和改进，依次开发了第二代、第三代磺酰脲类药物。5，作用机制，磺酰脲药物靶标磺脲(su)受体，通过关闭钾通道(KATP)释放islet 细胞，胰岛素降血糖作用。细胞膜上紧密分布着钾通道(KATP)，与磺脲受体结合激活，使kat通道闭合，使细胞发生脱极化，电压依赖性钾通道开放，钙离子内流，最终使胰岛素丰富的分泌粒细胞，胰岛素释放血液。治疗初期，可以刺激胰岛素分泌，使胰岛素水平在循环过程中升高，从而改善高血糖症。治疗后期，提高目标细胞对胰岛素的敏感度，维持低血糖效果。6，这种降糖药物具有R1S02NHCONHR2的基本结构，但各取代基本r。由磺酰基和次基组成。的。的。的。的。的、sub-base的、sulfonyl的、sub-base的、sub-base的。前者决定低血糖作用，后者决定作用强度和持续时间。第七代磺酰脲药物，甲苯磺酰脲，R1，R2，第二代磺酰脲低血糖剂，氯磺酰丙基尿素，格列-吡嗪，第三代磺酰脲低血糖剂，格列美脲。第8、1代磺酰脲降糖剂，第1代以甲苯磺酰脲-磺酰脲、氯磺酰-丙基尿素为代表。第一代磺酰脲降糖药R1作为单取代苯，尿素系替代R2具有一定的体积和亲脂性，甲基替代无效。乙基取代有点活性。取代体为3-6个碳时，有显着的低血糖活性，如果碳原子的数量超过12个，活性就会消失。第9、第1代磺酰脲降血糖剂，第1代磺酰脲降血糖剂与受体亲和力低，脂溶性低，细胞膜通透性不强等缺陷，需要服用大剂量才能发挥降血糖效果，因此副作用大，药物安全性也低。另外，由于作用时间、药物剂量控制困难、频繁的低血糖反应、明显的肝功能障碍、抗利尿激素不适当的反应促进等，临床上很少使用。10，甲苯磺酰脲，英文名称：TolbutamideCAS编号33363664-77-7分子筛：c112 h18 N2 O3 s是第一代磺酰脲低血糖剂，每个0.5g-1.0g，每天2-3最大容量为每天3.0g。这个产品目前不经常使用。第11、2代磺脲降血糖剂，第2代磺脲降血糖剂的特点是吸收快，与血浆蛋白结合率高，效果好，持续时间长，毒性低。其中第二代降糖药glibriurea的功效是第一代降糖药甲苯磺酰脲的100倍。另外，glipizide、gliclazide等第二代sulfonylurea对降低血液粘度、减少血小板聚集性、改善凝血和纤溶功能，同时缓解糖尿病视网膜病变、糖尿病早期肾病等微血管并发症有积极作用。，第12、2代磺脲降血糖剂，第2代磺脲降血糖剂比第1代结构复杂。第二代降糖药的R2是更复杂的酰胺乙基苯，R1是环己烷侧链。第二代磺脲降血糖剂以乙醇酸、格列吡嗪等为代表。该药的低血糖活性是达斯的几百倍，口服吸收快，效果好，低血糖和粒细胞减少，心血管副作用的可能性小。13，GlibenclamideCAS编号：10238-21-8分体：C23H28ClN3O5S在磺脲药物中具有较强的降糖作用，价格低廉，半衰期长，中长期调剂品。该产品经口服后90分钟达到最高点，半衰期约为12-24小时，作用期间为16-24小时。在肝内代谢，其代谢产物通过胆汁和肾脏分别排出50%。格列本脲具有长的低血糖效果，临床使用中低血糖频繁，主要受肾脏代谢限制患者的年龄和肾功能。第14、2代磺酰脲药物随着第二代磺酰脲的进一步发展，作用方式、代谢方式及药物间的相互作用得到了改善。格列吡嗪，如格列吡嗪，半衰期短，低血糖的发病率低，改善早期胰岛素分泌，在吃饭时用作血糖调节剂。磺酰脲(sulfonylurea)大部分是由肝脏代谢排出，肾脏仅排出5%，因此推荐给轻度至中度肾功能不全的患者。15，GlipizideCAS编号：5094-61-9子类型C21H27N5O4S glipizide口腔吸收，高峰时间1-3小时，半衰期约5小时。每个5mg，每个2.5-10mg，每天2-3次，每日最大容量30mg。是常用的第二代磺脲降糖药。16，Gliclazide面食：C15H21N3O3SCAS编号：1187-98-4-damecom能促进餐后胰岛素分泌增加第一阶段的胰岛素分泌，而不会引起高胰岛素血症。还促进胰岛素受体数量，通过胰岛素受体后机制，提高骨骼中糖原合酶的活性，促进葡萄糖的肌肉利用。丹康辉可以大大减少血小板粘附在血管壁上，减少ADP诱导的血小板相互聚集，从而减少血栓形成。第17、3代磺脲降血糖剂，第3代磺脲降血糖剂以格列美脲为代表，相对分子质量小，与受体相适应，与配体快速结合分离。与第二代磺酰脲相比，结合速度快2.5-3倍，分解速度快8-9倍。因此，可以更快、更有效地刺激胰岛素分泌，低血糖的发生率明显低于第二代磺脲。此外，格列美脲有增加胰岛素敏感性的作用。18、用电子等代替非磺脲降糖药物、磺脲结构研究，发现了类似非磺酰脲的药物。这种药物和磺酰脲药物的化学结构不同，但有相似的机制。在胰岛细胞中阻断对ATP敏感的钾通道，导致钙通道开放，钙离子内流动，提高细胞质内的钙浓度，刺激胰岛素分泌。与磺酰脲不同，该药在胰岛细胞中另有结合部位。就像20世纪90年代末上市的雷格瑞内。19，药物合成，甲苯磺丁脲合成格列吡嗪，利格列美脲合成，20，甲苯-醇-丁脲的合成，结构分析，以酰胺结构结合法合成。用两种酰胺分割方法得到不同的途径，21，甲苯磺酰脲的合成，结构推断1:22、CO2、1。dbu(重氮，催促)，THF，20min，rt2。PPh3，15min，rt产量71%，1。K2CO3，15min，100CRt2 .HCl，s3360 H2O，30分钟，60c产出率75%，路径1，23，评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。不含溶剂来源的熔体状态：facle one-potsynthesisoftware carbamolylbenzotriazolesdirectlyfromco 2330 synthesisoft tolbutamidescrynthesisoft boutthesisoft，24，路径诱导2，25，方法2，s : mecn，5min，reflux，r : HCl，s : H2O，1h，rt，ph 2.3-2.5产量84%，和，26，来源：4-dimethylamineropridinous mcarbamoylidsisterableandnonnhazardoussubstituesofarylsulfonylandheteroarylisocys，27，glipizide的合成，结构分析，28，glipizide的合成分析1，ethoxychloride，29，glipizide的合成方法1，1.r : et 3n，s : ch 2cl 2，rt-10c；-10-5c 78%，s : I-buc (=o) me，4h，reflux，30，讨论评价：高产，低温反应装置要求。源novelintermediateandaprorsocessfortheprerationofgipizidepatentinformationapr 03，2009 in 2007 ko0044 ashailendra舒拉维塔瓦，dharajaiSingh，giri jp。assignelupinlimited，India 2009，31，合成分析2，32，方法2，r : cls O3 h，s : ch 2cl 2，2h，5c，r : NH3，s : H2O，r : NaOH，s : me 2co，3 h，33，来源preparation ofn-(4-B-(5-methyl pyrrazine-2 carbox amido)ethylbenzene sulfonyl)，34，改进：最后一步产出率增加，名称，DMSO，产出率：92%来源improvedprocessforthepreparation，fbenzenesulfonylureasdassasecons，35，格列美笛的合成，合成分析，36，格列美笛的合成，PhMe，30min，reflux良品率82%，PhMe，5h，reflux良品率87%，1。r : cls O3 h、5h、80 C2。r : NH 3，s : H2O，10h，rt良品率78%，1。r : k2 co 3，s : me 2co，6h，reflux 2.8 h，reflux；3.R:HCl，S:H2O，pH1-2良品率75%，37，评价：反应条件不苛刻，产率高。但是原料很贵。双(三氯甲基)碳酸酯10g800或更高来源Synthesisof3-ethyl-2，5-dihydro-4-methyl-n-2-，38，瑞格林娜的合成分析1，39，瑞格纳的合成方法1，overnight，rt，THF，18h，80c产量8%，HCl，H2O，产量63%，NaCl，H2O，产量63%，40，评价：在此过程中，gromos反应，无水无氧条件。更多反应阶段，低产量，三维可选反应源：preparanandformulationof(s)-()-2-ethoxy-4-n-1-(2-pip pormulationof)-()-2，41，增强功能：没有盖世反应，1 . s : ph mer 3360 et 3n 2.r : KF，s : phme，参见附注1，附注2，附注3，1s : eth，rtOvernight、42，注1: 1s : phme，rt 2r : et 3n，rt 3s : eth，rt 4c : ti (opr-I) 4，rt 5c : ni，rt 50c 650Crt，注2: 1s : H2O，rt 2r : HCl，s : H2O 3c : TiCl 4，c : carbon，rt.4r : H2，rt50c，压力5bar，注31s : mecn，rt2r : PPH 3，rt 3r : et 3n，rt4。r : I 2、20h、rt、43，评价：反应过程复杂，需要更多的催化剂种类。副产品生成位于附注1，来源preparation nandformulationof(s)()-2-ethox