欣维宁(盐酸替罗非班)在急性冠脉综合症的临床应用床应用PPT课件

欣维宁（盐酸替罗非班）在急性冠脉综合征的临床应用,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb/IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用,血栓形成过程中血小板的激活,Activation,2,Thrombin,ADP,5HT,TXA2,HandinRI.HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine.Vol1.14thed.NY,NY:McGraw-Hill;1998:339-345.SchaferAI.AmJMed.1996;101:199-209.,黏附,激活,聚集,血小板聚集在血栓形成中的作用,血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生，因此血小板聚集在血栓形成中发挥着关键的作用。抗血小板聚集是ACS的首要治疗措施之一。,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程ACS疾病简介抗血栓药物GPIIb/IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用,ACS是指由冠状动脉急性缺血所导致的一系列疾病，通常（但并非总是）由CAD所致,并且可以增加心性死亡和MI的危险。这类病人起病急，危险程度十分不均一。对ACS进行早期诊断、及时危险分层和合理的临床干预，是减少不良心血管事件、改善预后的关键。,急性冠状动脉综合征(AcutecoronarysyndromeACS),ACS的分型,1ST段抬高的ACSST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)2ST段不抬高的ACSST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn不稳定性心绞痛(UA)UA/NSTEMI是病因和临床表现相似但严重程度不同的密切相关的情况，其主要区别在于缺血是否严重到有足够量的心肌损害，以至于能够检测到心肌损害的标记物：TnI，TnT或CK-MB。,ACS临床诊断,ACS的特征和治疗原则,STEMI闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性尽早、完全、持续开通梗死相关动脉避免形成Q波溶栓、直接PTCA,NSTEMI/UA非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断；栓塞可“防患未然”，具有可挽救性稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态避免形成ST段抬高的心肌梗死抗栓+抗缺血+PCI不能溶栓,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的病理生理学,Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.,不稳定血栓(UA/NQMI),脂肪池巨噬细胞内在的压力，张力外部的剪切力,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭合血栓(QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,ACS治疗策略,MedicalTheapy,RiskModification,CABG,PCI,Antithrombotictherapy,Othermedicaltherapy,ADPantagonists,Nitrates,BBs,STATINS,ACE-I,OTHERS,Heparin,ASA,GPIIb/IIIas,非ST段抬高ACS的初始抗栓治疗方案,（Circulation.2003;107:2640.)2003AmericanHeartAssociation,Inc.）,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介抗血栓药物作用机制GPIIb/IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用,抗血小板聚集药物的作用机制,WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.,GPIIb/IIIaInhibitors作用机理,Restingplatelet,Plaqueruptureandplateletadhesion,Plateletactivation,Preventionofplateletaggregation,GPIIb/IIIaexpression,Fibrinogen,GPIIb/IIIainhibitor,vWF,vWF,vWF,Agonists,released,VesselWall,*GPIIb/IIIainhibitor与Fibrinogen竟争性抑制GPIIb/IIIa受体,*,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,作用机制：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。快速,直接,可逆地抑制血栓形成的关键和唯一通路,GPIIb/IIIaInhibitors:化学结构,TopolE,etal.Lancet.1999;353:227-231.,Abciximab,Eptifibatide,Tirofiban,FabfragmentofachimericmonoclonalantibodyMW50,000D,NonpeptidetyrosinederivativeMW500D,CyclicheptapeptideMW800D,鼠源性单克隆抗体,合成非肽类,合成肽类,对血小板抑制的可逆性,%血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替罗非班,阿昔单抗,停用药物,小时,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb/IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用,GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床研究,GPIIb/IIIa研究:汇总分析,0.25,2.0,1,IIb/IIIa较好,安慰剂较好,N,17393,24311,1368,2311,12685,2901,所有PCI试验,所有ACS试验,ACS肌钙蛋白(+),ACSPCI,ACS未行PCI,ACS肌钙蛋白(-),0.668.5%5.6%,0.8912.8%11.4%,0.4216.3%6.9%,0.6614.4%9.6%,0.9314.3%13.3%,1.056.2%6.5%,RRR,安慰剂,IIb/IIIa,30天死亡或MI,Chew36:2028,30-DayMortalityAmongNondiabeticPatientswithACS,RoffiM.etal.,Circulation2001;104:2767-71.,IIb/IIIaBetter,PlaceboBetter,P=0.07P=0.10P=0.88P=0.18P=0.37P=0.37P=0.99,30-DayMortalityAmongDiabeticPatientswithACS,RoffiM.etal.,Circulation2001;104:2767-71.,IIb/IIIaBetter,PlaceboBetter,P=0.33P=0.07P=0.17P=0.022P=0.51P=0.23P=0.007,安慰剂更好,IIb/IIIa拮抗剂更好,0,0.5,1,1.5,2,7项GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI的临床研究,危险比338:1488-1497.,RR=66%P=0.01,2Days,7Days,RR=43%P=0.006,RR=27%P=0.03,30Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Patients(%),0,5,10,15,Heparin(n=797)Tirofiban+Heparin(n=773),MI/Deathevent,PRISM-PLUS,PTCA=percutanueoustransluminalcoronaryangioplasty.ThePRISM-PLUSStudyInvestigators.NEnglJMed.1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparinonly,RR=44%,475PatientsUndergoingPTCA,6,30,0,12,18,24,36,42,48,Heparinonly,Tirofiban+Heparin,RR=66%,All1570PatientsEvaluated,Hours,Days,MeanDurationofStudyDrugInfusion:71.3+20hours,ProbabilityofDeathorMI,Tirofiban+Heparin,PRISM-PLUS:,Heparin(n=622),Large,Tirofiban+Heparin(n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,OverallOddsRatio:0.77P=0.022,17.1%,24.1%,Large,RecentOcclusion,RecentOcclusion,ZhaoX-Q,etal.Circulation.1999;100:1609-1615.,血栓病变(%),TIMI=ThrombolysisinMyocardialInfarction.ZhaoX-Q,etal.Circulation.1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,MinimalPerfusion(TIMI1),Tirofiban+Heparin(n=570),Heparin(n=580),TotalOcclusion(TIMI0),PartialPerfusion(TIMI2),TotalOcclusion(TIMI0),PartialPerfusion(TIMI2),OverallOddsRatio:0.65P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS:TIMIFlow,TIMI3达81.9%,TIMIFlow(%),PRISM-PLUS：出血发生率,PRISM-PLUSStudyInvestigators.NEnglJMed.1998;338:1488-1497.,n=773,n=797,P=0.34,*主要出血的定义：血红蛋白下降4.0g/dl、需输血2u、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、任何复合出血情况,*,TirofibaninPatientswithDiabetes,PRISM-PLUSInvestigators.NEnglJMed.1998;338:1488-1497.ThrouxP,etal.Circulation.2000;102:2466-2472.,Heparin,Tirofiban,+Heparin,RR=30%,RR=22%,Heparin,RR=46%,RR=72%,Tirofiban,+Heparin,Day,Day,AllPatients(n=1570),DiabeticPatients(n=362),P=0.002,P=0.044,P=0.03,P=0.02,2,6,10,14,18,0,7,30,60,90,120,150,180,2,6,10,14,18,0,30,60,90,120,150,180,P=0.06,PRISM-PLUS:Death/MIat6Months*,*Y-axesrepresentpercentageofpatientsthatexperienceddeath/MIat6months.,PRISM-PLUS:Death/MIinDiabetes,Heparin,(n=193),Tirofiban+Heparin,(n=169),Patients(%),9.3%,0.0%,P=0.03,15.5%,4.7%,P=0.002,19.2%,11.2%,P=0.03,Day7,Day30,Day180,1.2%,3.1%,48hours,P=0.005,100%,87%,70%,42%,ThrouxP,etal.Circulation.2000;102:2466-2472.,PRISM-PLUS：结论,静脉应用Tirofiban期间可明显降低死亡或心肌梗死联合终点，达66%（p0.05）7天和30天心脏事件分别下降43%和27%（p0.05）在最初48小时用药后进行冠脉造影和血管重建治疗可降低心脏事件的风险44%（p0.05）对糖尿病的近远期预后（7、30天和6月）均有明显改善与肝素合用出血副作用未见明显增加,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究入选对象：n=2141，发病72h内接受PTCA或定向斑块旋切术治疗的UA/AMI者研究终点：各种原因的死亡、MI、PCI或复发性心肌缺血需再行PCI或CABG者由独立盲终点委员评价第2天、第7天、30天内的终点事件,RESTORE,RESTORE,排除标准24小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症有血小板功能异常或血小板减少史有中风或其它颅内出血病变史拟择期性PCI术者,RESTORE,基线特征,Tirofiban组安慰剂组平均年龄60Y60Y男性70%70%糖尿病20%20%高血压病54%56%高胆固醇血症50%49%吸烟64%67%MI史35%34%PCI史21%20%CABG史6%8%UA67%68%AMI33%32%,RESTORE,背景心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤,可导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的PCI及CABG已有临床试验显示,PCI围手术期联合应用肝素和阿司匹林后仍有4%12.8%发生血栓闭塞性事件Tirofiban是人工合成的小分子非肽类GPb/a受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路,RESTORE,用药方法,n=2141,阿司匹林325mg肝素10000uiv介入导丝通过冠脉病变,随机分组,tirofiban10ug/kgiv3min0.15ug.kg-1.min-136h,安慰剂10ug/kgiv3min0.15ug.kg-1.min-136h,ACT300400S,n=1071,n=1070,RESTORE：联合终点,TheRESTOREInvestigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure1.联合终点:tirofiban组第2天下降38%(p0.05),第7天下降27%(p0.05),第30天下降16%,RESTORE：需再次PCI/CABG,TheRESTOREInvestigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure2.联合终点中需再次PCI或需紧急CAGB者：30天内安慰剂组为10.5%,tirofiban组8%,相对下降24%(p=0.52),RESTORE:30天MI发生率,TheRESTOREInvestigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure3.30天发生MI的比例:安慰剂组5.7%,tirofiban组4.2%,下降26%(p0.113)即使是在PCI早期发生了MI,但停用tirofiban后未见任何反弹迹象,RESTORE-出血发生率,TheRESTOREInvestigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,RESTORE结论,ACS接受PCI患者使用tirofiban可有效预防心脏事件的发生用药期间终点事件下降38%(p0.05)，第7天下降27%（p0.05)，第30天有下降趋势，但无统计学意义如果只将紧急血运重建为事件终点，则tirofiban可降低事件发生率24%（p=0.52)早期血栓事件的下降可挽救一些将来仍需要择期介入治疗患者的生命,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb/IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用,欣维宁治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究,欣维宁临床研究协作组：华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属协和医院郑州大学国家药品临床研究基地（郑州大学附属第一医院）华中科技大学同济医学院临床药理研究所,欣维宁-产品简介,替罗非班通用名Tirofiban，由美国默克公司创制,1998年5月18日美国FDA批准在美国上市。欣维宁是目前国内唯一的血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，国家二类新药，2004年8月批准在中国上市。,欣维宁验证临床研究,病人选择入选标准:急性冠脉综合症（UA/非Q波MI）症状发作24小时内，伴有反复发作的胸痛及典型的ST-T段改变或血清酶学水平变化年龄1870岁排除标准：中止标准：,欣维宁验证临床研究,药品欣维宁（盐酸替罗非班）:武汉远大制药集团提供规格5mg/100ml盐酸替罗非班安慰剂武汉远大制药集团提供肝素钠12500u/2ml阿司匹林肠溶片25mg/片,欣维宁验证临床研究,试验方法:多中心，双盲，随机，平行对照试验组：1)欣维宁0.4ug/kg/min30分钟,随后0.1ug/kg/min，2-5天2)肝素5000IU,静脉注射,随后1000IU/h静脉点滴（同时根据APTT值调整肝素剂量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍)3)阿司匹林肠溶片对照组：(安慰剂+肝素+ASA):用法用量同上,欣维宁验证临床研究,疗效观察指标1）任何原因的死亡2）新的MI3）顽固性缺血状态4）血小板聚集率安全性评价1）不良反应2）对一般生命体征的影响3）实验室检查,欣维宁验证临床研究,结果一般情况分析：实际列入疗效分析200例，其中试验组101例，对照组99例。疗效评价：4.5天复合终点由对照组13.1%降至试验组5.9%，(危险度降低55%P=0.096)30天时复合终点由对照组29.3%降至13.9%(危险度降低52.6%P=0.01),欣维宁验证临床研究,30天,13.9%,29.3%,复合终点事件(死亡/MI/顽固性缺血),4.5天,5.9%,13.1%,RRR52.6%(P=0.01),RRR55%(P=0.096),主要终点指标和复合终点指标,出血不良反应,实验室检查-对APTT(s)的影响,对血小板计数（X109/L）的影响,欣维宁适应证和用法用量,高危ACS的药物治疗（UA/NSTEMI）欣维宁负荷量0.4ug/kg/min静脉滴注30min维持量0.1ug/kg/min静脉滴注48-108hACS的介入治疗PCI（UA/NSTEMI/STEMI）欣维宁负荷量10ug/kg3min以上静脉推注；维持量0.15ug/kg/min静脉滴注24-36h,欣维宁-产品特点,国内第一个血小板IIb/IIIa受体拮抗剂填补了国内市场的空白,满足临床的需要.非肽类血小板IIb/IIIa受体拮抗剂无抗原性，使用安全对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，疗效突出，不良反应少。可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，减少出血并发症和严重不良反应的发生。注射用输液剂，起效迅速,（5分钟起效，30分钟受体抑制率90%）方便急救和调整剂量。,欣维宁-包装价格,安全性及有效性,见临床验证试验规格100ml:5mg价格:456元疗程价格:介入治疗1368-1824元药物治疗1824-2280元,类：对于准备行心导管检查和PCI的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，还应当使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。也可在开始PCI之前，使用IIb/IIIa受体拮抗剂（证据级）II类：对于持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或不准备做有创治疗但有其他高危表现的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，还应当使用Eptifibatide或Tirofiban（证据级）高危患者：血清肌钙蛋白升高、缺血段改变、正在发生的缺血患者推荐分类：类：证据一致认为有益；类：证据有分歧，a倾向有益，b倾向无效；类：证据认为无效证据水平：A级：来自多个随机或汇翠分析；B级：来自单个随机或非随机试验；C级：来自专家共识,ACC/AHAGuidelinesforUA/NSTEMI(2002)美国心脏病学会、美国心脏病协会(ACC/AHA),NSTEACS中、高危患者的早期治疗，在应用阿司匹林及肝素的基础上，加用依替巴肽或替罗非班（1A级）同时应用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用依替巴肽或替罗非班（2A级）,2004,ACCP-7NSTEACS治疗建议,Guyatt等定义:等级1是获益大于风险和花费;等级2是获益风险比不确定,应据患者个体差异来进行不同的选择证据强度按A、B