卡托普利的发现-12-Y.ppt

,药物化学专论,MedicinalChemistry,湖北中医药大学药化教研室,血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利的发现,AngiotensinconvertingenzymeinhibitorsCaptoptrldiscoved,肾素血管紧张素醛固酮系统,Renin-Angiotensin-AldosteroneSystemRAAS系统是调节心血管生理功能的重要分泌系统。是一个复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。,这个系统包括两个关键酶,-肾素：是一种天冬酰蛋白酶，使血管紧张素原转化为血管紧张素-血管紧张素转换酶：使血管紧张素转化为血管紧张素,血管紧张素（Ang)的作用,1、直接收缩血管（外周小动脉），而致血压升高2、刺激肾上腺皮质激素分泌和释放醛固酮作用，醛固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水，水钠潴留，以致增加血容量，升高血压。3、经交感神经间接收缩血管（促进去甲肾上腺素从神经末梢释放。）,RAAS系统的降压药物,肾素抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，-pril，普利）,这是一类发展较快的抗高压药，是临床上一线降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药物主要是使ACE失活，切断从AngI到AngII的通路，同时又能使缓激肽不致分解失活，达到降压的目的。,ACE-（AngiotensinConvertingEnzyme）,血管紧张素转换酶是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存在于血管内皮细胞的膜表面。使AngI在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键水解，形成8肽的AngII.,发展历史,寻找抗高血压新药可从三条路线着手：1、鉴定天然存在的生物活性物质然后再合成它们2、随机筛选各类化合物以寻找有活性的结构并修饰它们3、根据受体位置的分子模型，从头设计药物,发展历史,从60年代中期开始，从美州（巴西）腹蛇中分离出多种能抑制ACE的物质，即毒液中含有增强缓激肽舒张血管作用的因子BPFs（缓激肽增强剂），分离得到含有5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。,发展历史,这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽（壬肽抗压素)。具有舒缓激肽那样的生理活性，并证明不论在体内或体外均有对ACE有特异的竞争性抑制作用。血管紧张素替普罗肽,发展历史,虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射，口服无效。应用受到限制。因此，寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑制剂是研究的重点。,发展历史,对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认识。1973年底，Byers和Volfenden发表了他们对羧肽酶A抑制剂研究的结果，羧肽酶是一个多肽水解酶，它专门从多肽的C-末端依次水解出氨基酸，其活性中心含有Zn+,附近还有一处带正电荷，这就使得活性中心区域有两个正电荷点。双电荷酶抑制剂（biptroduct）-苄基琥珀酸（benzylsuccinicacid）分子中含有两个阴电荷，且两电荷间距可与该酶的活性中心相匹配，证明它对羧肽酶有抑制作用。,发展历史,20世纪70年代中期，Ondetti等人根据酶对底物结合的选择性，并借助于对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究，提出此酶位点的假想模型。根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结构特征，因此设计的ACEI都含有脯氨酸的结构。,发展历史,琥珀酰脯氨酸（succinyl-L-proline）结构既有两个负电荷基团，距离又合适。有抑制作用，但作用较弱。它抑制的活性，增强舒缓激肽的活性而又不影响其他激动剂的作用,发展历史,D-2-甲基琥珀酰脯氨酸（SQ13297）结构动物静脉注射，有降压作用，且当口服较高剂量时也有降压作用。药物-需要增强其内在活性，必须进一步增强抑制剂和酶间的相互作用。关键：寻找更有效地与锌离子结合的功能基团。,发展历史,3-巯基丙脯酸（3-mercaptoptopanoyl-L-Proline）结构抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三个数量级。而在酰胺键的-位上引入甲基，即得巯甲丙脯酸（卡托普利，Captopril），是1981年由美国Squibb药厂研制成功，为第一个上市的ACEI。结构,发展历史,卡托普利结构上功能基的剖析,从先导化合物替普罗肽到卡托普利的改造过程,卡托普利,作用特点：（1）能特异阻滞AI-AII，而对AII受体无影响。（2）最大优点能口服有效。（3）能防止缓激肽失活。理化性质：由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键；药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。,更上一层楼,利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。结构类型1、含巯基的ACE抑制剂例如，卡托普利2、含羧基的ACE抑制剂例如，依那普利3、含磷酸基ACE抑制剂例如，福辛普利所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素向血管紧张素的转化，并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与药动