肿瘤化疗及化疗副反应

肿瘤化疗及化疗副反应,40年代第一个里程碑氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端50年代第二个里程碑合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成70年代第三个里程碑DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟,肿瘤内科学发展史(20世纪),80年代生物反应修饰剂90年代第四个里程碑紫杉类、拓扑异构酶抑制剂新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现生物治疗；基因治疗2000年第五个里程碑分子靶向治疗,肿瘤内科学发展史(20世纪),1933年北平协和医院肿瘤科成立（成员有金显宅、司徒展、SpiesJW）1952年新中国第一个肿瘤科成立（天津人民医院，现名天津肿瘤医院）1959年我国第一个肿瘤内科成立（日坛医院）1974年参加国际抗癌联盟（UICC）1985年第一届全国肿瘤化疗学习班（北京）1988年UICC肿瘤内科高级培训班（北京）,我国肿瘤学发展,化疗的临床分类,根治性化疗辅助性化疗新辅助化疗姑息性化疗研究性化疗,对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗近期目标：完全缓解远期目标：无复发生存率根据“一级动力学”原理要求：联合化疗方案机制不同、毒性不同、单药有效足量足疗程缩短间歇尽量完全杀灭肿瘤细胞仍需综合治疗,根治性化疗（curativechemotherapy),原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予的全身化疗目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤体积小，更易杀灭头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤,辅助性化疗（adjuvantchemotherapy),对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；缩小手术范围，提高手术切除率；消灭可能存在的微转移灶；了解化疗对肿瘤的敏感性。肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC,新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy),对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。应注意避免过度治疗使生活质量下降全身化疗、腔内化疗、介入化疗等晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌,姑息性化疗（palliativechemotherapy),目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效强调临床药物试验的GCP（goodclinicalpractice)原则循证医学,研究性化疗（investigationalchemotherapy),两个概念：诱导化疗和新辅助化疗,诱导化疗：对失去手术机会的晚期患者，化疗只能是唯一的治疗手段新辅助化疗：对于仍有手术机会的中晚期患者，通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的,根治性化疗可治愈的肿瘤,绒毛膜上皮癌恶性葡萄胎急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤进展型和高度进展性非霍奇金淋巴瘤Wilm瘤胚胎性横纹肌肉瘤睾丸癌急性粒细胞白血病Ewing肉瘤小细胞肺癌神经母细胞瘤卵巢癌,根治性化疗有价值的肿瘤,惰性非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病多发性骨髓瘤,辅助性化疗有价值的肿瘤,肛管癌结直肠癌乳腺癌膀胱癌非小细胞肺癌喉癌骨肉瘤软组织肉瘤基底细胞癌,辅助性化疗可能有价值的肿瘤,食管癌鼻咽癌其他头颈部癌胃瘤宫颈癌前列腺癌（激素）,（1）术后放化疗乳癌睾丸癌大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤乳癌（期）肺癌(A期)卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术小细胞肺癌睾丸癌卵巢癌（4）放化疗同时进行尤文氏瘤肺癌（5）化疗加靶向治疗乳腺癌NHL大肠癌肺癌,综合治疗可提高疗效,禁忌症适应症,禁忌征,妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳）造血功能低下者，WBC3500，ANC1800，PLT万PS1cm以上早期乳腺癌辅助化疗后继续使用一年,无需特殊预处理首次输注40%会出现寒战和/或发热等症候群，以后少见一般为轻-中度，解热镇痛药或抗组胺药治疗,！主要毒性为输液反应和一定的心脏毒性，不提倡与蒽环类药物联用III级以上的血液学毒性1%；腹泻：27%；肝脏毒性：12%,心脏毒性：中重度心功能不全5%呼吸困难、咳嗽、夜间阵发性呼吸困难、周围性水肿等治疗相关的充血性心衰可能相当严重，引起死亡与蒽环类药物或CTX合用、有心功能不全者需特别小心心功能基础评价和监测非常重要,西妥昔单抗爱必妥，Cetuxamab，C-225,首次400mg/m2以后每周250mg/m2,第一个获准的靶向于EGFR的IgG1单克隆抗体2004年2月被FDA批准用于既往CPT-11治疗失败的转移性结直肠癌，与CPT-11联合或单用于EGFR表达的患者2006年7月在中国上市：单用或于CPT-11联合用于EGFR过度表达的对CPT-11为基础化疗方案耐药的转移性结直肠癌,西妥昔的临床使用注意事项,治疗前使用抗组胺药物：非那根检测血镁，必要时补充镁超敏反应、结膜炎：5%25%的终末期大肠癌患者发生呼吸困难（esp.老年、体弱或伴肺部疾病者)80%出现皮肤反应，15%者严重。粉刺样皮疹、甲床炎等指甲病,化疗的不良反应及防治,特定的药物药物的剂量给药的方案给药的途径患者的易感因素,影响不良反应发生的因素,远期反应（迟发反应）皮肤色素沉着心肺肝毒性停经精子减少不育内分泌改变致癌,即刻反应（直接反应）过敏性休克心律失常注射部位疼痛,早期反应恶心呕吐发热过敏反应流感样症状膀胱炎,近期反应骨髓抑制口腔炎腹泻脱发周围神经炎麻痹性肠梗阻肾毒性免疫抑制,血液学毒性胃肠道毒性皮肤毒性神经毒性心脏毒性,肺毒性肝毒性泌尿道毒性过敏反应远期毒性,血液学毒性（1）分级标准,血红蛋白(g)白细胞（千）粒细胞（千）血小板（万）出血,0度I度II度III度IV度11.010.99.59.48.07.96.56.54.03.93.02.92.01.91.01.02.01.91.51.41.00.90.50.510.09.97.57.45.04.92.52万，伴有威胁生命的出血输注1U血小板，增加体内血小板0.51万每天输注1.2g/m2），MMC（15mg/m2）ADM（60mg/m2），MTX（1.2g/m2），DTIC,开始/持续时间：ADM1-2h6+h5-Fu3-6h24+hCTX4-12h12-24h,处理,5-HT3受体拮抗剂：蒽丹西酮、格拉司琼、托烷司琼糖皮质类激素：DXM镇静剂：安定、氯丙嗪其他：胃复安（锥体外系反应）非药物治疗,止泻剂：黄连素、肯特令、易蒙停、复方苯已哌啶少渣饮食，维持水、电解质平衡腹泻久，或大便培养有细菌，应用抗生素,胃肠道毒性（2）腹泻便秘,腹泻CPT-11、-Fu、草酸铂,Rx:,易蒙停,成人首次，以后每腹泻次再服，直至腹泻停止或每日用量达通用名称：盐酸洛哌丁胺商品名称：易蒙停【规格】2mg【参考价格】6.00元/盒（6粒）【生产企业】西安杨森制药有限公司,清洁（生理盐水、碳酸氢钠等漱口）保护修复（硫糖铝、别嘌呤醇、维生素E）止痛（利多卡因、止痛药等）继发感染者抗炎治疗,胃肠道毒性（3）口腔粘膜炎,抗代谢类药(MTX、5-Fu）、抗生素类（ADM、ACTD、MMC）植物碱类（VCR、VDS、VP-16）、大剂量烷化剂,由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力而引起治疗原则：注意口腔卫生、治疗口腔疾病、防治口腔感染,Rx:,漱口液配方举例,NS500mlNS500ml弥可保2支别嘌呤醇片8gDXM10mg(80#)VitB60.2(针对5-Fu所致）利多卡因0.2漱口后15ml含服TID,5%碳酸氢钠250ml制霉菌素片300万uNS500ml惠尔血300ug(溃疡严重时）,蒽环类、长春碱类、MMC、放线菌素,预防为主，损伤程度与药物浓度渗出药量有关注射点选择（前臂近心侧大静脉）深静脉插管化疗（CVP、PICC）,停止化疗、抬高患肢抽吸残留药物，或注射生理盐水稀释局部浓度相应的解毒药局部封闭（普鲁卡因或激素）、冰敷或热敷理疗、外科治疗,皮肤毒性（1）药物外渗,Rx:,外渗药物分类,根据外渗后对组织的损伤程度分三类：1.发疱性：可引起局部组织坏死阿霉素、表阿霉素、长春碱类等2.刺激性：灼伤或轻度炎症DTIC、VP-16、VM-26等3.非发疱性：CTX、5-FU、MTX、DDP、MIT,ADM外渗处理,50-200mg氢化可的松局部静注1%氢化可的松霜外涂8.4%碳酸氢钠针5ml+DXM5mg局部静注，外渗部位多处皮下注射解毒机制：减少炎症,皮肤毒性（2）脱发、色素沉着等,脱发：TXL、ADM、CTX皮肤色素沉着：ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化：BLM,处理：避免日晒、停药后可恢复,手足综合征,见于：5-Fu、希罗达、紫杉类、楷莱,预防与处理,注意观察，及早发现，通过调整剂量或停药，争取尽早缓解，对过敏性体质者应慎用。在用药过程应注意以下几点:（1）手足应注意保暖，防止接触冷空气、冷水，可用温水洗手、足;（2）脚应穿宽松布鞋;（3）可适当抬高下肢;（4）对手足皮肤可适当擦用护肤霜。,密切观察、及时减量或停药停药后一般能有所恢复,神经毒性,长春碱类、DDP、草酸铂、IFO、5-Fu、MTX、紫杉类等,长春碱类：周围神经、颅神经、自主神经损伤（麻痹性肠梗阻、尿潴留）DDP：神经炎、感觉异常等、耳毒性，阿米福汀可能有帮助IFO：46h后出现，与代谢产物氯已醛有关，高剂量引起精神症状、癫痫等5FU：常急性发作，常规剂量：5发生率，高剂量易出现小脑功能紊乱MTX：脑膜刺激症（鞘内注射）、短暂性下肢轻瘫、脑病，加强水化CF解救紫杉类：其周围神经病变是剂量依赖性的,心脏毒性蒽环类、蒽醌类,急性心脏毒性：数天后出现，表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变，发生率：40，与累积剂量无关，停药后消失慢性心脏毒性：末次给药后数月或数年出现，表现为充血性心力衰竭（心动过速、心律失常、呼吸困难、脚肿、肝淤血、心脏扩大）,ADM、Epi-ADM、柔红霉素、米托蒽醌等,限制用量：ADM累积450mg/m2单次5060mg/m2表阿累积900mg/m2单次6090mg/m2监测毒性：定期查EKG、心超、心脏核素扫描等，注意EF分数变化延长给药时间（如静脉连续灌注）、改变给药次数（如每周给药）牢记危险因素：超出限制累积总量婴幼儿老年人纵隔放疗、与CTX等连用心脏病史,BLM：弥漫性肺间质病变，首次用药后13月，干咳、呼吸困难等治疗原则：停药，使用糖皮质激素危险因素：年龄70岁，累积量360400mg，胸部放疗，肾功能损伤，吸烟，吸入高浓度氧MMC：肺纤维化，238，与总量无关，用药23周或612月后呼吸困难，干咳治疗原则：停药，使用泼尼松危险因素：胸部放疗、高浓度氧BCNU：与累积量有关，可发生在用药后9天，也可在12年后,毒性同前治疗：停药，激素类无效危险因素：吸烟的慢性支气管炎患者,肺毒性间质病变、肺纤维化,BLM、MMC、卡莫司汀,蒽环类、MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等,停药调整药物及剂量护肝等对症支持治疗化疗期间定期检查肝功能,Rx:,肝毒性（1）,肝细胞功能紊乱与化学性肝炎肝静脉闭塞性疾病（VOD）慢性肝纤维化,肝毒性（2）剂量调整,BSP潴留血清胆红素其他指标用药剂量（45）（mg/L）蒽环类其他药物15305N25%50%,其他药物：MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等N：正常值上限,泌尿系毒性（1）肾毒性,DDP：不可逆，损伤近曲小管、远曲小管和集合管血肌苷、尿素氮升高，少尿，电解质紊乱，低镁低钙单药702.050-25%50%,泌尿系毒性（2）剂量调整,其他药物：BLM、VP-16、VM26、CTX、MMC、DTIC等蛋白尿3.0g/L也应适当调整,泌尿系毒性（3）化学性膀胱炎,IFO和CTX的代谢产物丙烯酸刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎尿频、尿急、血尿等特异性的解毒剂巯乙磺酸钠（美安、美司钠）,IFO：048h分别静推巯乙磺酸钠一次，每次量为IFO的20大剂量CTX：化疗前给CTX的1/5量的巯乙磺酸钠化疗同时给CTX等量的巯乙磺酸钠化疗后12h给CTX半量的巯乙磺酸钠适当水化、利尿,Rx:,型过敏反应，给药后一小时内发生荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,皮试（L-ASP）预处理：糖皮质激素、组胺H1组胺H2受体拮抗剂备有急救设备及抢救药物,过敏反应,左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇,Rx:,第二肿瘤：停止治疗后2-10年，高峰在5年左右最常见：急非淋，骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见CTX、司莫司汀、氮芥、MOPP不育：性腺功能障碍，所有烷化剂（MOPP方案甲基苄肼）致畸形：化疗期间避免怀孕，结束后2年才能生育,正确掌握化疗适应症避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案,远期毒性,Rx:,肿瘤综合治疗新途径,分子靶向治疗基因治疗生物反应调节剂肿瘤自体瘤苗树突状细胞（DC）瘤苗全身微波聚束热疗高能聚焦超声刀治疗,定义：根据肿瘤细胞的分子生物学的特征，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。靶点：信号转导抑癌基因细胞周期调控血管发生和转移,分子靶向治疗,与传统的化疗药物相比传统的细胞毒药物有效性和毒性随剂量增加最大耐受剂量（MTD）是药物疗效的极点新的靶向治疗药物毒性相对较低最佳生物剂量（OBD）低于MTD临床潜在优势特异性高，高效低毒，良好耐受性适用于多种肿瘤类型及早期和晚期疾病用于单一治疗或与标准治疗联合提高肿瘤病人的存活率和生活质量,FDA业已经批准上市的信号转导药物,药物商品名适应症伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec）慢粒、GIST吉非替尼（gefitinib）易瑞莎（Iressa）NSCLC艾罗替尼（erlotinib）TarcevaNSCLC、胰腺癌,FDA已批准的使用的抗肿瘤单克隆抗体,名称商品名靶点抗体类型适应症FDA年份利妥昔(Rituximab)美罗华CD20嵌合性IgG1B淋巴瘤1997曲妥珠(Transtuzumab)赫赛汀Her-2/neu人源化IgG1乳腺癌1998AlemtuzumabCampathCD52人源化IgG1B慢淋2001西妥昔(Cetuxamab)爱必妥EGFR嵌合性IgG1大肠癌2004贝伐单抗AvastinVEGF人源化IgG1大肠癌2004,靶向药物化疗提高疗效的范例,肿瘤靶向治疗化疗疗效提高,B淋巴瘤美罗华CHOP97乳腺癌赫赛汀紫杉醇47乳腺癌赫赛汀紫杉醇（辅助治疗）复发率下降4652大肠癌西妥昔草酸铂5FUCF81大肠癌西妥昔CPT-115FUCF67大肠癌贝伐单抗草酸铂5FUCF21.8：9.2大肠癌贝伐单抗CPT-115FUCF45：35NSCLC贝伐单抗紫杉醇卡铂27：10胰腺癌艾罗替尼健择1年生存率24：17,运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞,1.类化学疗法2.生物反应调整疗法3.宿主保护疗法,基因治疗,化学合成类左旋咪唑及其衍生物微生物来源者卡介苗植物来源植物血凝素生物制品或基因重组产物干扰素、TNF多糖类香菇多糖、茯苓多糖分化诱导剂维甲酸类抗体及其交联物抗抑制性T细胞抗体肿瘤抗原及其疫苗,生物反应调节剂（BRM）,增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能的障碍