第20章 治疗充血性心力衰竭的药物.ppt

,第二十章抗充血性心力衰竭药,Keypoints1.了解心衰时的病理生理。2.掌握强心苷药物(地高辛)的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。掌握ACEI类和-受体阻断药治疗心衰的机制,以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。,充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）:在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。实质：超负荷心肌病,概述,慢性心衰症状,肺淤血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,动脉系统供血不足：PO2倦怠、乏力,CHF病理机制与药物作用环节,CHF,心排出量,交感N(+),儿茶酚胺,外周阻力,后负荷,缺血、淤血症状,RAAs,AT,心血管重构,心肌顺应性,醛固酮AS,外周阻力,钠水潴留,血容量,前负荷,后负荷,正性肌力药强心苷,利尿药氢氯噻嗪,ACEI,舒血管药,受体阻断药,CHF治疗的历史变革20世纪20年代洋地黄开始应用（一）20世纪50年代以前：“心心模式”说（二）20世纪50年代：“心肾模式”说,（三）20世纪70年代以后：“心循环模式”说或“心血流动力学模式”说（四）20世纪80年代以后：“心神经体液模式”说（五）新世纪：基因工程与分子生物学,抗充血性心力衰竭药物分类,1.正性肌力药：强心苷类药地高辛和非强心苷类。2.肾素血管紧张素抑制药卡托普利、氯沙坦等3.减轻心脏负荷药（利尿药氢氯噻嗪及扩血管药）4.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,药物治疗CHF的目的1改善血流动力学状况并尽快缓解症状。2防止心肌继续损害并延缓自然病程。3降低病死率，延长存活期。,第一节正性肌力药一、强心苷类具强心作用的苷类化合物,来源：1.植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻等2.动物：蟾酥,洋地黄,夹竹桃,体内过程,洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K极性很低低高口服吸收率(%)901006085%25%给药途径p.o.p.o.i.v血浆蛋白结合率（%）90972525t1/2（h）1403619消除途径肝，少量肾肾，少量肝肾肝肠循环(%)257%-,【体内过程】1、洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2达57天，属长效制剂，大多经肝代谢后经肾排出，小部分具肝肠循环。2、中效制剂地高辛口服生物利用度个体差异大，临床应注意调整剂量，T1/23336小时，大部分经肾排泄。3、短效制剂毒毛花苷K口服吸收少，需静脉给药。,药理作用（一）对心脏的作用1.正性肌力作用特点:收缩期舒张期相对衰竭心脏的总耗氧量衰竭心脏的输出量,缩短收缩期：心肌纤维的收缩速度加快、收缩力明显增强心脏收缩期缩短、则舒张期相对延长回心血量增加衰竭心脏的心输出量增加；舒张期相对延长的意义：有利于心肌供血；有利于静脉回流；有利于心脏休息，有利于各种能量的恢复。,降低衰竭心脏的耗氧量：影响心肌耗氧量的因素有：心肌收缩力，心率，心室容积（室壁张力）；对于衰竭而扩大的心脏：因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快造成心肌耗氧量提高。,衰竭心脏使用强心苷总耗氧量降低心排空充分收缩末期残血减少室壁张力下降使心室容积缩小心率减慢耗氧量收缩力增加引起的耗氧量的增加；,增加心输出量：心脏功能：可用压力容积环表示。横轴（X轴）为左心室容积，环在X轴的位置，表示心脏容积的大小；纵轴（Y）为左心室压力，面积表示每搏输出量(CO)。,心力衰竭时：环变小(面积-CO），并向右移（心脏容积）；用强心苷后：环变大，向左下移位；说明：用强心苷后，舒张期压力和容积都下降(环在X轴的位置)，心输出量增加(面积)。,小结：正因为强心苷有如上特点，故能使心功能明显改善；病人经治疗后，心率，心输出量体重，它是水肿消退的结果。,2.减慢心率（负性频率作用）:机制：由于正性肌力作用心输出量反射性迷走N兴奋、交感N抑制心率,3.负性传导作用：由于正性肌力作用心输出量反射性迷走N兴奋、交感N抑制传导,4.对神经系统的作用兴奋迷走神经治疗量下，抑制交感神经；中毒量下兴奋交感神经心律失常。中毒量下兴奋中枢神经系统,5.抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）降低肾素活性减少血管紧张素II及醛固酮含量6.利尿作用正性肌力作用CO肾血流量利尿抑制肾小管上皮细胞膜Na+、K+ATP酶而抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳嗽、咯血呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,强心苷,地高辛对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性传导性有效不应期,【作用机制】,治疗量：轻度抑制Na+-K+-ATP酶细胞内Na+KNa+-K交换Na+-Ca2+交换心肌细胞内Ca2+心肌收缩力,【作用机制】,细胞内失K+最大复极电位,接近阈电位自律性,0相除极速度、幅度传导,中毒量：明显抑制Na+-K+-ATP酶30%心律失常,另外还有“以钙释钙”机制,临床应用1.CHF：收缩性心功能障碍。伴房颤的CHF最佳。对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症,临床评价：7788例应用地高辛0.25mg/d，治疗2858个月。随访3.5年。地高辛能改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率与住院率，但对总病死率无影响。,2.心房颤动（350600次分）3.心房扑动（250300次分）：,通过抑制房室结传导性阻止心房过多冲动进入心室防止心室颤动。,通过缩短心房肌有效不应期（ERP）将心房扑动心房颤动，然后再通过抑制房室结传导再阻止心房过多冲动进入心室，防止心室颤动。,ECG图片说明：上图：心房率达500次/min，过快的心房率常可影响心功能；下图：是强心甙治疗后的ECG，心房率明显减慢,强心甙通缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。ECG图片说明：上图：心房扑动下图：心房纤颤,【不良反应及防治】,安全范围小、个体差异大，治疗量已达中毒量的60%。,1.毒性反应：,胃肠道反应：恶心呕吐、厌食。(应与心衰相区别),中枢症状及色觉障碍：黄视、绿视、复视和雾视,心脏反应：各种心律失常,浦肯野纤维自律性增高：偶发室早、室速、室颤,负性频率：窦性心动过缓，心率60次/分,负性传导：房室传导阻滞，,苯妥英钠,阿托品,2.中毒的防治：,预防：,询问用药史（2W内）,注意中毒先兆：,避免诱发因素：,注意合并用药：,观察记录：,用药前后的症状、体征：P、心率、尿量、ECG；加强教育，自我监护，有条件可测定血药浓度，地高辛30ng/ml则中毒。,胃肠道反应加重色觉障碍偶发室早心率60次/分,低钾、高钙、低镁血症，心肌缺氧，肾功不全,激素、氢氯噻嗪、胰岛素+葡萄糖低血钾禁与钙剂、肾上腺素等合用,治疗：,立即停药补钾(可阻滞强心苷与酶的结合)，但严重传导阻滞者禁用。,应用抗心律失常药：,地高辛抗体Fab段或依地酸钠1-2g+10%GS-250ml。,低血K+：低血K+加重心肌细胞内低K+易引起敏感性易中毒；低血Mg2+：Mg2+是细胞膜Na+-K+-ATP酶的辅酶，低血Mg2+则有活性的Na+-K+-ATP酶相当于增强了强心甙的作用易中毒；高血Ca2+：高血Ca2+则加重了Ca2+内流相当于增强了强心甙的作用易中毒；,强心苷中毒的治疗措施1.停药2.对轻症快速型心律失常可用补钾治疗，3.对严重者快速型心律失常可首选用苯妥英钠治疗；4.对心动过缓者可首选用阿托品治疗；5.对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。,【给药方法】,全效量：速给法：适用于病情较重且2周内未用过强心苷者，24小时达全效量。缓给法：适用于轻中度心衰，3天达全效量。维持量：地高辛0.25-0.5mg/dpo.,1.传统给药法,毒K首剂0.25mg,必要时2h后再给0.125-0.25mg+25%GS20mliv.西地兰0.4-0.8mg+25%GS20mliv.,地高辛0.25-0.5mg6-8小时后再给0.25mg,2.逐日衡量给药法,地高辛0.25mg（0.1250.375）/d，po.经过4-5个T1/2即可达到Css。,二.非苷类正性肌力药：（一）1R激动药扎莫特罗（二）多巴胺类药多巴酚丁胺主要激动1R主用于顽固性心衰的短期治疗（三）磷酸二酯酶（PDE）抑制药抑制PDE心肌细胞内cAMP心肌收缩力（正性肌力）、扩张动、静脉心脏负荷代表药有：氨力农、米力农、维司力农等,米力农1、（）PDEcAMP钙内流收缩力2、直接扩血管心负荷3、用于顽固性心衰或不宜用强心苷者。4、长期使用可提高病死率。维司力农除能抑制PDE外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。,第二节肾素-血管紧张素系统抑制药,一、ACEIACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。常用药物：卡托普利、依那普利等。,作用及机制：1.ACEI使AT含量降低能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。2.缓解或逆转AT所致的心室重构和血管重构,临床评价39项8308例随机时照临床试验评价，ACEI使CHF总死亡率降低24%，显著改善心梗后CHF患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。ACEI可作为各型CHF的首选药，常与利尿药，地高辛合用。,二.AT1拮抗药：氯沙坦、缬沙坦等,1.选择性阻断AT与受体的结合。能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能。2.AT的促生长作用被抑制,故能缓解或逆转AT所致的心室重构和血管重构、降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,第三节减轻心脏负荷药,轻度可用氢氯噻嗪；重度可用呋塞米,氢氯噻嗪,作用快强短,利尿血容量V淤血,消除缓解水肿症状,扩张血管(小A）,心脏前负荷,心脏后负荷,抗心衰(轻中度),急性或重度心衰（急性肺水肿）,呋塞米,一、利尿药,舒张小动脉和小静脉心脏前后负荷改善心脏泵血功能、缓解肺淤血。主要用于其他药无效的难治性心衰。的确能降低病死率。,1.舒张小A：肼屈嗪、硝苯地平适用于外周阻力高，心排出量少者,2.舒张小V：硝酸甘油等适用于肺静脉高压，肺淤血明显者,3.舒张动静脉：卡托普利、硝普钠、哌唑嗪适用于肺静脉高压和外周阻力均升高，心排量明显降低者,二、血管扩张药,常用于治疗CHF的血管扩张药,药物对血管的扩张作用在CHF治疗中的应用,硝酸甘油V前负荷加重为主，肺淤血明显者,肼屈嗪A,后负荷加重为主，心输出量明显减少者。但长期单独应用难以持续生效。,硝普钠V、A,前后负荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血压时的CHF。,哌唑嗪V、A,前后负荷均加重者，但因有快速耐受现象而难以长期有效。,常用扩血管药及特点药物作用部位动脉静脉硝酸酯类+肼屈嗪+-硝普钠+哌唑嗪+,第四节受体阻断药,以往，因受体阻滞药将CHF列为其禁忌证之一。1975年，有人报道了受体阻滞药对CHF和左室功能不全的治疗作用，提出了在心肌状况严重恶化之前早期应用受体阻滞药可降低CHF患者的病死率，提高其生活质量，预言受体阻滞药有可能成为治疗CHF的一线药物。,作用机制：1.抗交感作用:儿茶酚胺对心肌的损害;抑制RAS，心脏负荷;上调受体，恢复其信号转导能力。2.抗生长、抗氧自由基卡维地洛3.抗心律失常和抗心肌缺血,适应症：所有心功能、级病情稳定，LVEF10000例心功能、级患者，长期应用阻断剂治疗，死亡率降低34%。,用药注意事项：1.掌握适应症2.平均奏效时间3个月，3、应小剂量开始，逐渐增至治疗量,4、合用利尿药、ACEI、地高辛。4、密切观察可能出现的不良反应：血流动力学恶化，心动过缓，低血压。5、禁忌症：支气管哮喘、心动过缓（心率60次/分）、度以上房室传导阻滞、低血压。,心衰的常规治疗,过去:强心、利尿、扩血管现在:以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用,即利尿剂、ACEI、受体阻断剂的联合应用，必要时再加地高辛。,强心苷思考题（一）,1.简述强心甙的基本药理作用、用途及作用机制？,药理作用：1）正性肌力作用2）负性频率作用3）负性传导作用用途：慢心充血性心衰心房纤颤、心房扑动阵发性室上性心动过速作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内游离钙离子增多，心肌收缩力加强。,2.强心甙正性肌力作用的特点有哪些？,加快心肌收缩速度，收缩期缩短，舒张期相对延长增加衰竭心脏的心输出量降低衰竭心脏的耗氧量,3.强心甙的中毒表现有哪些?如何治疗?,中毒表现：胃肠道反应：恶心呕吐、厌食中枢症状及色觉障碍（黄视绿视复视）心脏毒性：各种心律失常。治疗：1）立即停用强心甙2）补钾3）应用抗心律失常药：快速型心律失常可用苯妥英钠、利多卡因；慢速型心律失常可用阿托品,4.强心甙为什么能用于治疗心房纤颤？,当房扑、房颤发生时，过多的冲动经房室结（传导组织）到达心室，引起室性心动过速甚至发生室颤，导致循环障碍；强心甙具有负性传导作用，可减少进入心室的冲动减慢心时的频率，改善心泵血功能,强心苷思考题（二）,5.临床上应用强心甙过程中，为什么应注意补钾禁钙？,因为低血钾和高血钙都是诱发