α干扰素在肝细胞癌治疗中的作用_

干扰素在肝细胞癌治疗中的作用_摘要干扰素是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，不仅具有抗病毒作用，而且具有增强机体抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤血管生成、抗细胞增殖以及诱导细胞分化、凋亡等作用。干扰素家族包括，三类，大量研究结果显示，干扰素可以预防慢性病毒性肝炎患者中肝癌的发生，并且具有推迟肝细胞癌术后复发及抗肝癌侵袭和转移的作用，在临床实践中有着广泛的应用。关键词干扰素肝细胞癌治疗中图分类号：R735.7文献标识码：C文章编号：1006-1533（2013）04-0012-05肝细胞癌（以下简称肝癌）是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率排第7位，病死率排第3位1，目前对于肝癌的治疗，手术切除及肝脏移植可以达到根治的手段，但肝移植的开展因供体的稀缺而受到很大限制，而手术切除后所面临的最主要问题是复发和转移。如何减少肝癌术后的复发和转移，一直是肝癌研究领域的重点，也吸引了众多学者的研究热情，并取得了一些令人满意的成果。目前报道的有多种方法，作为一种简单、方便、价格相对较便宜的方法，皮下注射干扰素的疗效得到肯定。本文就干扰素在肝癌的治疗尤其是肝癌行手术治疗后应用综述如下。1对干扰素的基础认识20世纪30年代，人们发现机体感染某种病毒后，会对另一种病毒产生干扰现象。但直到1957年，Isaacs等2利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时才了解到被病毒感染的细胞能产生一种因子，该因子作用于其他细胞会干扰感染病毒的复制，因而命名为干扰素（interferon，IFN）。干扰素是一类高活性多功能的糖蛋白，对干扰素基因核酸序列分析结果表明，它于5亿年前甚至更早即存在于生物细胞中，是生物体内一类古老的保护因子。自被发现以来，相关临床研究表明，干扰素对病毒性疾病和恶性肿瘤以及增强机体免疫调节能力有明显效果。起初干扰素是按其与受体结合的原则，分为I型和型，后来发现I型干扰素按其与抗体结合的抗原性不同又可分为两类，故把I型干扰素又分为，两大类，将原来的型干扰素命名为，此后多年都把干扰素分为，3大类，其中虽然有很多人声称发现了第4、第5类干扰素等，但均未得到国际干扰素和细胞因子研究学会（ISICR）的肯定，最后均被否定。直到近几年，干扰素的研究又有了十分重大的突破性进展。2003年新发现的IFN-加入干扰素家族，即IFNIII型，又可具体分为IFN-l、IFN-2和IFN-33。通过检测干扰素在先天免疫系统中发挥的关键作用，许多研究者已着手开始探索这些分子在人类疾病治疗免疫调节中的作用。特别是I型干扰素，可用于治疗肝炎、多发性硬化症和一系列的肿瘤，如恶性黑素素瘤、淋巴瘤、白血病、肝癌等。虽然II型干扰素通过其作用于T细胞和巨噬细胞，能够发挥显著的细胞免疫调节作用，但其治疗潜能有限，目前仅限于慢性肉芽肿性疾病，骨硬化病等方面的治疗。相关研究显示，呼吸系统疾病患者的气道细胞中IFN是缺乏的，目前正在进行的临床试验，探索IFN作为一种限制哮喘发作治疗手段的潜在可能性。III型IFN现在正在进行一项用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染的临床试验，其早期结果是令人鼓舞的。因此IFN的治疗潜力是广泛认可的，但同时药效学、药代动力学和耐受性等方面特性限制了它的应用。近年来，有关IFN的最新研究进展使得临床医生可以充分发挥IFN的最大效用4-5。2干扰素在肝癌防治方面的基础研究关于IFN在肝癌防治方面发挥的作用，有关学者也进行了深入的基础研究，Wang等6在肝癌裸鼠移植瘤模型上发现，IFN-高剂量和长期的治疗可以剂量依赖性地抑制移植瘤的生长及肝癌切除术后的复发，IFN-可以有效地降低肿瘤组织中新生血管密度，并能下调促血管生成相关因子，如VEGF及FGF的表达，从而发挥抗新生血管生成的作用而达到抑瘤目的。Wu等7的研究发现，IFN-2a下调VEGF在mRNA和蛋白水平的表达，以及在体外环境中下调MHCC97细胞HIF-1mRNA的表达。根据cDNA的微阵列分析及Northern和Westernblot的分析显示，IFN-2a可能会抑制PI3激酶和MAP激酶信号通路，同时阻断IFN-的受体阻断功能可以消除IFN-2a对VEGF表达的抑制效果。因此IFN-2a通过下调HIF-1的表达及抑制PI3激酶和/或MAP激酶的信号通路来实现抑制血管内皮生长因子合成和分泌目的。Wu等8发现IFN-对于MHCC97肝癌细胞系的裸鼠移植瘤有很强的抗增殖作用，但对于体外培养的MHCC97细胞作用却不明显，该研究小组揭示虽然IFN-可引起MHCC97细胞中数个信号转导途径的激活，但因JAK/STATS信号通路所需的转录因子ISGF3激活的缺陷从而导致体外环境下抗增殖作用的缺失。Thompson等9在体外试验发现，PEG-IFN可以下调-catenin/Tcf的转录活性，聚乙二醇IFN（PEG-IFN）治疗可增加RanBP3的mRNA和蛋白表达，而该机制也可能延迟丙型肝炎（HCV）相关肝硬化向肝细胞癌的转化，同时提高HCV相关肝癌患者的生存期。Ceballos等10发现，IFN-2b在Wnt/-catenin信号通路中发挥着重要的调节作用，其通过抑制-catenin/TCF4/Smads复合物的形成减缓肿瘤进展过程，对于肝癌患者具有重要的临床意义。3干扰素在肝癌临床中的应用、疗效以及副作用处理多年来，全球多个临床医学中心相继开展了针对IFN-治疗肝癌的临床试验。IFN-已被发现可以预防慢性病毒性肝炎患者中肝癌的发生，而且还具有抑制肝癌术后复发及抗肝癌侵袭和转移的作用，在临床实践中有着广泛的应用。但其疗效对于不同的患者状况也是不尽相同，同时对于IFN-的副作用也应予以一定的重视。3.1预防慢性肝炎相关肝癌发生在我国，有近80.0%的肝癌患者具有慢性肝炎的疾病背景，大部分收治的肝癌患者可以被认为是慢性肝炎的继发病变。因此，阻断慢性肝炎向肝硬化并继而向肝癌的转变过程也是治疗的手段之一。近期，一项针对丙型肝炎患者的前瞻性荟萃分析结果表明，接受IFN-治疗的丙型肝炎患者肝癌发病率显著低于未接受IFN-治疗者。即使是对IFN-治疗不应答者亦能有效预防患者继发肝癌11。而针对乙型肝炎的相关性肝癌，IFN-治疗是否能减少乙型肝炎患者肝癌的发病率，我国台湾地区已有报道。应用IFN-治疗HBeAg阳性乙型肝炎患者，并进行了最长达15年（中位随访时间6.8年）的随访，发现相比未治疗组，IFN-治疗组的肝硬化发生率和肝癌累积发生率显著降低，IFN-治疗组的累积生存率显著高于对照组12。对2个随机对照临床试验和6个非随机对照临床试验共计1303例患者的荟萃分析结果表明，IFN-能预防乙型肝炎患者肝癌的发生13。当然，预防性的IFN-治疗是否可以降低乙型肝炎和丙型肝炎患者的肝硬化和肝癌发生率，还需要更大样本量、更长时间的随访来进一步明确，其最佳给药剂量和时间以及疗程也有待确认。研究中所用剂量一般为：重组人IFN-9MIU/m2，肌注每周三次共16周伴或不伴6周的糖皮质激素辅助治疗。3.2抑制术后复发目前，肝癌予以外科根治性切除后转移复发是限制肝癌患者术后长期生存的主要原因，因此，找到一个较为有效的术后辅助治疗药物意义重大。IFN-即属于此范畴。目前为止，在动物实验中，似乎并未发现有较其疗效更为出色的药物。而在多个随机对照临床试验中，对经过治疗性或姑息性手术切除治疗的肝癌患者术后应用IFN-进行干预，患者也均有不同程度的获益。Sun和Lo等14-15分别报道了IFN-能有效减少乙肝相关肝癌患者术后早期复发。Sun研究中，术后予以肌注5MIUIFN-，每周3次。其1.5年复发率为49.2%vs36.4%（后者指IFN-组，下同），中位生存期为38.8个月vs63.8个月；Lo研究在pTNM分期III/IV期患者中，术后皮下注射10MIUIFN-，每周3次，半年复发率为8/19vs2/20，术后5年生存率为24.0%vs68.0%（P目前肝癌患者，特别是具有慢性肝炎背景者，其术后应用IFN-疗效较为确切，是一种性价比较高的术后治疗方案。3.3无法手术患者的姑息治疗Lin等19的研究指出，接受消融和/或TACE治疗后的肝癌患者，应用IFN-能有效减少晚期复发率（4年复发率为47.0%vs90.0%）。Shiratori等20通过肿瘤内乙醇注射联合IFN-疗法，能有效延长丙肝相关肝癌患者的生存时间（5年生存率为68.0%vs48.0%，7年生存率为53.0%vs23.0%）。3.4与其他药物的联合应用联合应用IFN-和5-FU在进展期肝癌患者中也取得了初步的效果。Yoshio等21在有门静脉癌栓和伴或不伴远处转移的肝癌患者中肝动脉注射5-FU加皮下注射IFN-，使治疗组患者的疾病进展明显减缓（中位疾病进展时间和中位生存期分别为1.6月vs6.3月和3.9月vs10.5月）。Masato和Ueshima等22-23分别应用S-1联合IFN-或长效IFN-治疗进展期肝癌患者，一年生存率分别为61.7%和54.9%。对接受手术治疗肝癌患者的切除标本分析结果提示，患者对联合治疗的反应与其肝癌组织内IFNAR2的表达有关，IFNAR2表达较高的患者较无表达者无进展生存和总体生存时间均长，提示IFN-在这一联合治疗方法中的重要作用24。而另一项PIAF（顺铂+IFN-+阿霉素+氟尿嘧啶）方案治疗肝癌的III期临床试验结果表明，相对于阿霉素组，PIAF治疗具有更高的应答率和总体生存时间25。其他研究包括IFN-联合分子靶向药物、白细胞介素2、诱导分化剂维甲酸，以及其他化学治疗药物如葸环类药物、紫杉类药物与替莫唑胺等也在进行中，但目前多无令人信服的治疗效果显现。IFN-联合治疗效果尚需合理设计的多中心、大样本随机双盲对照研究结果来进一步证实。3.5副作用及其处理IFN-作为具有生物活性的制剂，在使用后必定也会刺激机体产生一定的副作用。其副作用一般为：流感样症状最为常见表现与普通感冒类似，如发热、头痛、肌痛等。其中又以发热最为常见，一般在第一次注射后26h发生，体温可升至3840，12h左右达到峰值，均能自然消退。处理与普通感冒发热相同；一过性骨髓抑制主要表现为中性粒细胞和血小板数量减少。白细胞减少通常发生于用药后数小时至数日。使用第一周，白细胞减少至40.0%60.0%，此后逐渐趋于稳定。此时停药或间歇5天以上使用，白细胞可迅速恢复。严重者一般可通过口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，也可使用临床常用升白药物如利血生、鲨肝醇等。若中性粒细胞计数1.0109/L、血小板0.1g/d，亦不伴有血浆蛋白减少。通常无需特殊处理；内分泌紊乱17-羟皮质类固醇增加，雌激素水平下降，HDL降低，出现糖尿，偶见高血钾、低血钙等症状，还能提高血浆甘油三酯含量，但对胆固醇无影响。女性患者17雌二醇、黄体激素会发生减低和延迟，可导致月经周期延长，停药后可恢复；皮肤症状使用IFN-超过4个月者部分可有轻中度脱发，一般停药后可恢复，偶有更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性；还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。轻度皮疹多呈自限性，不必处理；严重者应考虑停药或减量，并给予抗过敏治疗；精神症状表现为压抑、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此应用IFN-之前要评估患者的精神状况，治疗过程也要密切加以观察。抗压抑药物可缓解此类不良反应，但症状严重者应及时停药；免疫反应部分患者在使用中可出现抗IFN-抗体，影响治疗效果。估计与个体差异有关，而与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无显著相关性。另外，IFN-也可诱导产生自身抗体，包括甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体等，并因此导致自身免疫性疾病，严重者要停药。参考文献1JemalA，BrayF，CenterMM，etal.GlobalcancerstatisticsJ.CACancerJClin，2011，61（2）：69-90.2IsaacsA，LindenmannJ.ViralinterferenceI.TheinterferonJ.ProcRSocLondBBiolSci，1957，147（92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