以EGFR为靶点的抗肿瘤药物.ppt

以EGFR为靶点的抗肿瘤药物，2020/5/28，2，表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR )是广泛分布于人体各组织细胞膜的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。 这个家庭包括EGFR、HER2、HER3和HER4。 2020/5/28、3、2020/5/28、4、EGFR蛋白结构由3个部分组成：1.细胞外区：延伸膜外与配体结合的氨基酸区，由621个氨基酸残基组成。 2 .跨膜区：由固定在细胞膜上的23个氨基酸残基构成的螺旋结构的跨膜区。 3细胞内区域：具有蛋白激酶结构区的细胞质内羧基末端区域，含有542个氨基酸残基。 2020/5/28、5、EGFR的配体为表皮生长因子(EGF )、转化生长因子TGF、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。 其中EGF和转化生长因子TGF是EGFR最重要的两个配体。 2020/5/28、6、EGFR与配体结合在细胞表面形成二聚体。 该二聚体包括其自身形成的同源二聚体和与erbB家族的其他成员形成的不同二聚体。 2020/5/28，7，表皮生长因子受体(EGFR )在肿瘤的生长和分化中起着重要作用，其结构如图a所示，在被配体EGF激活后，二聚化激活细胞内酪氨酸激酶的区域，激活受体(图b，c )。 2020/5/28，8，受体二聚后，内在蛋白激酶激活，TK磷酸化后其下游3个主要信号通路，Ras2/Raf2/MAPK通路，磷脂酰丝氨酸肌醇(PI3K )和苏氨酸蛋白激酶(AKT 3条信号转导途径最终经历了细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。 2020/5/28、9、2020/5/28、10、表皮生长因子受体(EGFR )信号转导通路在调节肿瘤细胞生长、损伤修复和存活、新生血管生成、侵袭和转移方面具有重要作用，同时在相当多的人肿瘤中表达。 2020/5/28、11、表皮细胞生长因子受体(EGFR )广泛存在于多种表皮恶性肿瘤细胞中：以非小细胞肺癌、直肠癌前列腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤2020/5/28、12 EGFR为靶点的药物主要为：1 .作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸酶抑制剂(TKI ) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016和CI-10332 .作用于受体细胞外区的单克隆抗体(MAb )薄膜电阻(cetuximab )、ABX-EGF和EMD72000等。 3 .其他类别：免疫诱导治疗、基因治疗等。 另外，2020/5/28、13、酪氨酸酶抑制剂(TKI )、2020/5/28、14、酪氨酸酶抑制剂(TK )是以作用于细胞内酪氨酸酶信号通路的小分子为目标的物质。 酪氨酸酶(TK )抑制剂可与ATP结合位点竞争，阻断配体激活表皮生长因子受体(EGFR )。 他们的小分子结构很容易进入肿瘤，可口服。2020/5/28、15，开发了许多酪氨酸酶抑制剂，其中最常用的是1 .喹唑啉类2 .吡咯-/吡啶嘧啶类、2020/5/28、16、喹唑啉、喹唑啉类分子与EGFR选择性临床前的研究表明，这种药物能使细胞停留在G1期。2020/5/28、17、Gefitinib(ZD1839、Iressa)-选择性、可逆性的EGFR酪氨酸酶抑制剂。 Erlotinib(OSI-774，Tarceva)-结合特异性和可逆性高的细胞EGFR的TK，在中国目前已被授权用于NSCLC、胰腺癌。 Lapatinib(GW572016 )是一种经口吸收酪氨酸酶的抑制剂，同时作用于EGFR和Her2的TK部分两个靶点，主要不良反应为腹泻、皮疹、胃痛、肝功能异常。 的双曲馀弦值。 2020/5/28、18、Gefitinib于2003年5月获得美国FDA认可，用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC )的治疗，2005年3月在中国上市。2020/5/28、19、Gefitinib(ZD1839，Iressa )可抑制多种人肿瘤移植物的生长，如非小细胞肺癌(NSCLC )、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、大肠癌、外阴癌等。Gefitinib与细胞表面表面生长因子受体酪氨酸酶(EGFR-TK )催化区Mg-ATP结合位点竞争性结合，阻断EGFR生成的信号传入细胞内，发挥抗肿瘤作用。2020/5/28、20、不同作用方式化疗药物联合抑制肿瘤细胞时，Gefitinib表现出剂量依赖性协同作用。 同样，Gefitinib在放疗的同时应用，也具有积累和协同作用。2020/5/28、21、pyralo-/吡咯-/吡啶嘧啶，此类化合物对EGFR酪氨酸激酶也有较高的选择性。 2020/5/28、22、CI-1033不可逆的EGFR酪氨酸酶抑制剂。 PKI166-体内实验经口应用，抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸酶具有较高的亲和力。 PD158780-吡啶二嘧啶的衍生物可以有效对抗EGFR家族的所有成员。 2020/5/28、23、单克隆抗体(MAb )、2020/5/28、24、与天然配体相比，抗表皮生长因子受体(EGFR )的单克隆抗体与EGFR结合时具有更高的亲和力，因此阻断通过EGFR的细胞途径是极其特异的表达2020/5/28、25、EGFR的健康细胞更新率较低，单克隆抗体对这种正常细胞的作用较小。 单克隆抗体与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR酪氨酸激酶活性，促进EGFR的内服和分解，产生抗肿瘤效应。 2020/5/28、26、EGFR靶抗体： c25 (也称cetuximab、Erbitux )是目前唯一被授权销售的新型人鼠单克隆抗体，2020/5/28、27、体外研究资料表明，c25能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，阻断EGFR的降低VEGF等相关因素可间接抑制血管生成和肿瘤转移。 c25与其他化疗药物有加法或协同作用。2020/5/28、28、I期临床试验表明，c25具有与EGFR完全结合的效果。 期临床试验表明，应用c25单剂或化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、大肠癌具有显着效果。 2020/5/28，29，其他正在研究的EGFR靶抗体有ABX-EGF、MDX447、EMD72000(Matuzumab )、Mab425、MINT5等。 2020/5/28、30，其他1 .免疫诱导疗法配体-毒素和免疫毒素结合物2 .基因治疗反义核苷酸策略，2020/5/28、31，配体-毒素和免疫毒素结合物，2020/5/28、32，配体-毒素和免疫毒素结合物分别为抗表皮生长因子受体(EGFR ) 的抗体或EGFR配体与强大的细胞毒素(例如假单胞菌外毒素a或蓖麻毒素)通过结合反应生成。 这些连接物与EGFR结合进入细胞内抑制蛋白合成，诱导细胞死亡。 可以直接作用于2020/5/28、33和EGFR的配体-毒素结合物是通过heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子(TGF)-与多种毒素的结合反应生成的。 这些合成物在体外实验、裸鼠和人恶性肿瘤异种移植物实验中显示出肿瘤抑制作用。 2020/5/28、34，进一步引人注目的发展是融合蛋白的开发，该蛋白是EGFR配体和酪氨酸激酶(TK )抑制剂的合成物。 例如人表皮生长因子(EGF )和genesistein的合成物，genstein是天然酪氨酸酶抑制剂，在低浓度条件下可迅速诱发细胞凋亡。 2020/5/28、35、反义核苷酸策略、2020/5/28、36、反义寡核苷酸是人工合成的小片段的单链DNA或RNA，其与某一mRNA具有互补序列，将其结合为相应的蛋白质该方法具有较高的敏感性，可用于治疗疾病，包括抗癌治疗。 2020/5/28、37、EGFR靶的反义寡核苷酸和细胞毒性药物同时应用于人结肠细胞株时，可抑制细胞增殖，诱导凋亡。同样在体外实验中，抗EGFR寡核苷酸抑制乳腺癌和胃癌细胞株生长，同时体内实验中EGFR反义RNA抑制人颈鳞癌(SCCHN )。 2020/5/28，38，转化生长因子(TGF)-，双调蛋白和表皮生长因子相关肽(cripto )寡核苷酸包括卵巢癌、大肠癌和头颈部鳞癌，在体外实验中可抑制人肿瘤细胞株增殖。 应用化疗药物处理卵巢癌细胞株后，继续将细胞暴露于反义核苷酸中，可累积获得细胞抑