第2章 药物代谢动力学.ppt

第二章药物代谢动力学：Bound，Free，boundofactionreceptors”，TISSUERESERVOIRS，SYSTEMICCIRCULATION，BoundDrug，ABSORPTION， EXCRETION，biotification，第二章药物代谢动力学(药动学)药物代谢动力学(pharmacokinetics )研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程及其在体内的量规律。 第一节药物跨膜转运(transport )由于药物到达作用部位，必须穿越含脂质的生物膜，故又称药物跨膜转运。 1 .被动转运(passivetransport )可分为简单的扩散和过滤等，多数药物是由前者转运的。 该运输不需要药物从高浓度运输到低浓度的载体，不能逆向运输，不消耗能量，无饱和性和竞争抑制现象。 第二章药物代谢动力学(药动学)药物代谢动力学(pharmacokinetics )研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程及其在体内的量规律。 第一节药物跨膜转运(transport )由于药物到达作用部位，必须穿越含脂质的生物膜，故又称药物跨膜转运。 1 .被动转运(passivetransport )可分为简单的扩散和过滤等，多数药物是由前者转运的。 该运输不需要药物从高浓度运输到低浓度的载体，不能逆向运输，不消耗能量，无饱和性和竞争抑制现象。 被动运输(passivetransport)(1)过滤(filtration，膜孔扩散) :小分子药物可以直接通过生物膜的膜孔(水性通道)扩散。 (2)单纯扩散(simplediffusion ) :药物依据脂溶性通过细胞膜。 药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种相互转化形式：非解离型药物疏水性亲脂，脂溶性大(极性低)，易扩散； 解离型药物脂溶性小(极性高)，不易扩散。 简单扩散的条件：脂溶性(极性)、分子质量、浓度差。 大部分药物为弱酸性或弱碱性，分离型和非分离型，后者脂溶性高。 现在，以弱酸性药物为例进行说明(H-H方程式) haha-ka=-lgka=-LG=-LG h -LG PKA=ph-lgph-PKA=LG，10pH-pKa=即pH=pKa时，HA=A-弱碱性药物相反为10pKa-pH=即例； 异丙酚(弱酸)在pKa=3.4、pH=1.4和pH=7.4的血浆中，离解型与非离解型的比例分别是多少？胃液中： 101.4-3.4=10-2=1/100血浆中： 107.4-3.4=104=10000/1离子障碍：非离子性药物是生物膜，-，离子型，非离子型，BH ，B，10pH-pKa=即pH=pKa时HA=A-弱碱性药物相反地为10pKa-pH=即例子； 异丙酚(弱酸)在pKa=3.4、pH=1.4和pH=7.4的血浆中，离解型与非离解型的比例分别是多少？胃液中： 101.4-3.4=10-2=1/100血浆中： 107.4-3.4=104=10000/1离子障碍：非离子性药物是生物膜、离子型、非离子型、BH、b、简单扩散规律：1.弱酸药物在酸性体液中或弱碱药物在碱性体液中的解离度小，药物容易通过生物膜扩散运输； 生物膜两侧的pH值不同时，弱酸药物比较容易从酸侧进入碱侧，弱酸药物比较容易从碱侧进入酸侧。 2 .弱酸药(巴比妥酸类、阿司匹林)可以从胃输送到比较碱的血浆中，但弱碱药(吗啡、利福平)很少从胃吸收。 3 .细胞外液(pH=7.4)比细胞内液(pH=7.0)碱，因此弱酸药在细胞外液中的浓度高，碱化体液后，能够加速弱酸药从细胞内液向细胞外液扩散，有利于消除弱酸药中毒(巴比妥酸类)。 4 .将尿碱化可以减少弱酸药在肾小管中的被动重吸收，有利于弱酸药的肾脏排泄。载流子传输(carrier-mediatedtransport)1.主动传输(activetransport ) :特征：反向传输：反向浓度梯度需要透过细胞膜载体：细胞膜为传输提供载体消耗能量饱和性、竞争性，青霉素和磺胺基2 .易化扩散：也称为不消耗能量的载波运输。 有载体，有竞争性抑制现象，但不消耗能量，不能逆差运输。 (被动运输)、DrugTransportMechanisms、filrtation、Simplediffusion、Carrier-mediatedtransport、载波运输(carrier-mediatedtransport)1.主动运输(active ) 特点：逆向输送：反向浓度梯度透过细胞膜载体需要：细胞膜为输送提供载体消耗能量饱和性、竞争性，青霉素和磺胺嘧啶等。 2 .易化扩散：也称为不消耗能量的载波运输。 有载体，有竞争性抑制现象，但不消耗能量，不能逆差运输。 (被动运输)，第二节药物体内过程，从吸收药物的部位进入血液循环的过程，经口给药(absorption )，胃：胃内吸收少。 胃内容物排放快，吸收表面积小，胃内为酸性环境。 (2)肠：大部分药物在这里被吸收。 小肠全长280cm，直径4cm，表面积可达200m2。 血流量大。 肠内容物的pH为4.88.2，有利于弱酸和弱碱性药物的吸收。 胃肠道吸收药物的途径是胃肠道黏膜毛细血管门静脉肝体循环.有些药物从胃肠道通过肝脏时，通过灭活代谢进入体循环的药量减少，被称为消除颈关(firstpasseliminationorfirstpassmatabolism )。 具有去除第一关节作用的器官：肝、肠、肺。 影响、口服吸收的因素：1)药物本身的理化性质(溶解度和解离速度)2)胃肠内容物3 )胃肠蠕动； 4 )药物相互作用及其他。 舌下或直肠给药：吸收面积小，但可避免或减少首相的消除。 注射给药：除静脉注射外，还有皮下注射、肌肉注射等。 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完整。 影响注射吸收的主要原因：1)制剂的溶解度2 )局部组织的血流量。 (吸入)呼吸道给药：肺泡表面积大(200m2)，血流量大。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后可吸收。 局部给药：完全皮肤吸收能力差，一般药物经皮吸收少，但脂溶性高的药物如硝酸甘油、有机磷等可被皮肤吸收。 粘膜的吸收力很强。 二、分布(distribution )药物从血液输送到组织间液体和细胞内液体的过程称为分布。 一般来说，组织血流量大的人，药物分布快的组织或对药物亲和力高的人，药物分布多。 影响分布的因素：1.药物与血浆蛋白结合：酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物也可与1酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率：治疗剂量时，血中蛋白结合药物占总药量的百分比。 (血浆蛋白)结合型药物的特点： (1)不能通过细胞膜，难以从肾小球中过滤，(2)暂时丧失药理活性，(3)结合疏松可逆，(D PDP)(4)与饱和性有竞争性：同时应用两种蛋白结合率高的药物，会发生竞争性置换现象。 例如华法林(耦合率99% )、保泰松(耦合率98% )。2 .器官血流量：首先分布在血流量大的器官，然后转移到血流量少的组织的现象称为再分布(redistribution )。 肝、肾、脑等血流量大的脂肪、结缔组织等较小。 例如硫戊烷的分布。 分布达到“平衡”后，各组织药物浓度不均匀。 3 .组织细胞结合：部分药物与细胞成分有特殊亲和力。 因此，这些组织中药物的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。 4 .药物的理化性质和体液的pH值，5 .体内屏障： (1)血脑屏障：脑组织毛细血管内皮细胞间密切，外表面大致由星形胶质细胞包围。许多分子量大、极性高的药物不能透过，脂溶性高或分子量小的药物能透过。 (2)胎盘屏障：通透性与一般毛细血管无差异，一般药物通过屏障进入胎儿体内。 (3)血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。 blood-brainbarrimisdrugacesstobrain，5 .体内屏障： (1)血脑屏障：脑组织毛细血管内皮细胞间密切，外表面大致被星形胶质细胞包围。 许多分子量大、极性高的药物不能透过，脂溶性高或分子量小的药物能透过。 (2)胎盘屏障：通透性与一般毛细血管无差异，一般药物通过屏障进入胎儿体内。 (3)血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。 眼病最好局部用药。 三、代谢(metabolismorbiotransformation )药物体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化。 主要在肝脏进行，容易将脂溶性药物转化为极性高的水溶性大代谢物排出。 药物代谢和排泄统称为去除(elimination )。 1药物代谢工序：相反应：氧化、还原或水解。 通常禁用药物，但少数反而活化，环磷酰胺变成醛磷酰胺有抗癌作用。 相反应：结合。 结合后产物的药理活性降低或消失，水溶性增加容易通过肾脏排出。 2、药酶：又称肝药酶，是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简称，主要成分为细胞色素P450单氧化酶系统，CYP，参与了许多内源生理物质和外源物质(包括药物)的转化。 特性：特异性低，易饱和，个体差异大，易受药物诱导或抑制。 药酶诱导剂：诱导提高药酶活性的药物是耐药原因之一，如苯巴比妥。 药酶抑制剂：可降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素等与苯妥英钠并用。 四是排泄(excretion )血浆中药物的原型或代谢物排出体外的过程。 1肾排泄：肾脏是主要排泄器官(1)肾小球滤过：肾小球毛细血管膜通透性大。 (2)肾小管分泌：是一个主动过程，需要载体；(3)肾小管重吸收：主要以单纯扩散方式重吸收。 脂溶性药物的重吸收多，水溶性药物的重吸收少，增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其再吸收，增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿中解离多，重吸收少，排泄多的弱碱性药物在酸性尿中解离多，重吸收少，排泄多。 2、胆汁排泄：肝脏与葡萄糖醛酸结合后，胆汁排出小肠后被水解，也有游离药物被再吸收的药物，这种肝脏、胆汁、小肠之间的循环称为肝肠循环(hepatoenteralcirculation )。 (胆道引流患者药物血浆半衰期明显缩短)。 3 .母乳排泄：母乳有点酸性，脂质丰富，所以脂溶性高的药物和弱的碱性药物，如吗啡、阿托品等母乳中浓度高。 4 .其他：肺、胃肠、汗腺等。 要点(二)1.把握基本概念：肝肠循环、表观分布容积、半衰期消除、一级消除动力学、零级消除动力学。 2 .以下内容： (1)弱酸或弱碱性药物肾脏排泄的特征(2)稳态血浆浓度的概念和意义(3)药物去除动力学的特征(4)主要药动参数(生物利用度、半衰期、表观分布容积、去除速率常数)的概念、意义及计算。、第三节房室模型、第三节房室模型房室不是解剖学概念。 根据药物在体内的运输规律，将生物体分为一个或几个独立的单元，用数学方法模拟了药物在体内的吸收、分布和去除特性。 单室模型：假设给药后，机体各部位均匀分布，体内分布迅速达到平衡。 双室模型：假设机体由两个房室组成，既为中央室又为周边室，药物进入体内后首先分布于中央室，然后分布于周边室。由于许多因素影响房室的判断，实际上多采用非房室模型法进行药动学计算和分析。 第四节药物清除动力学药物浓度在体内随时间变化，=-kCn单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物清除速率与血浆中药物浓度(c )和清除速率常数(k )成正比。 n是微分方程式的次数，n=1时为一次动力学，n=0时为零级动力学。 dC、dt、一级去除动力学是指体内药物血药浓度按一定比例去除。 血浆药物浓度高。 单位时间内除去的药量也很大。 其方程式为=-keC上式积分Ct=C0e-kete (自然对数的底)=2.7183为常用对数lgCt=lgC0-tt=lg，dC，dt，ke，2.303，C0，Ct，ke，2.303，二，去除率(CLearance，cl )单位时间内多少容积的血浆中的药CL=keVd单位： Lh-1ke是擦除速率常数。 去除速率常数(ke ) :表示体内药量瞬间去除的比例，用h-1或min-1表示，不表示每单位时间去除的实际药量。 ke=0.1h-1表示体内剩馀药量中1小时内10%被除去。 药量不断从体内去除，体内多馀药量不断变化，单位时间内实际去除的药量随时间减少。 一、一级去除动力学是指体内药物血药浓度按一定比例去除。 血浆药物浓度高。 单位时间内除去的药量也很大。 其方程式为=-keC上式积分Ct=C0e-kete (自然对数的底)=2.7183为常用对数lgCt=lgC0-tt=lg，dC，dt，ke，2.303，C0，Ct，ke，2.303，C0，Ct， t=lg为Ct=1/2C0时，t=t1/2为t1/2=lg2=0.301，t1/2=，ke，2.303，稳定血浆浓度(Css)P-20规则地反复给药，一定时间(45个t1/2)后达到大致平衡时的药物浓度称为稳定血浆浓度或坪值。 此时药物的吸收量和去除量基本保持平衡。 当时血浆药物浓度的极限值(Cssmax )为2Cmax。 恒速静脉滴注时的血药浓度，能够顺利达到Css的分期给药的血药浓度上下变动。 多数药物在体内进一步动力学消除，反复给药达到稳定血浆浓度(Css )的特点是：1.反复给药，间隔时间不变，每次给药量增加，达到Css的时间不能加快，但可以增加Css的高度。 相反，降低Css的高度。 2 .反复给药，单位时间内给药量不变，缩短给药间隔时间，血药浓度的变动减少，不影响