药物缓控释新制剂药代动力学研究--钟大放2011.9.26,上海.ppt

钟大放2011-9-26，上海，药物缓释新制剂药动学研究，报告内容，相关指南，3，国家药局委员会.药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则.中华人民共和国药局，2010年版，二部，附录195-199国家食品药品监督管理局， 化学药品制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则2005 usfda centersfordrugevaluationandreserarch.guidancefordindustry : biovavailityandbioverequitityandbiove orrlyadmitionreddrugproducts:generalconsiderations.www.FDA.gov/cder/guidance/index.htm， 2003、相关准则(续)、4 europeanmedicinesagency.guidelintenthenvestigationofbiovationofvalence.ww.EMA.Europa.eu/docs/en _ GB/document scientific _ guideline/2010/01/WC 500070039.pdf，2010 theeuroperangeneryforehevalationofmedicinalproducts， humanmedicinesevaluationunit commtitieeforproprietarymedicinalproducts.noteforgidendodiferlandtransdermaldosageforms : secc andclinicalevaluati ) on ).www.eu DRA.org/EMEA.html，1999，5，临床药代动力学研究方案设计，第一部分，6，试验设计一般原则，试验数和试验设计依赖于药物的物理化学特性，药代动力学性质和组成比例，因此应说明相应的理由可能需要解释线性药动学，需要进行饭后和空腹状态试验，需要进行对映体的选择性分析和多馀剂量的免除。 设计试验的方式应该能够从其他影响因素区分制剂的影响。 标准设计，7，2种制剂比较推荐随机、两周期、两顺序单剂量交叉试验。 应根据清洗期分开给药周期，清洗期能够确保所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析的定量下限。 通常，为了实现这个要求至少需要消除7个半衰期。 替代设计，8，有时候只要试验设计和统计分析充分完善，就可以考虑替代的良好试验设计。 例如，对半衰期非常长的物质采用平行试验，对药代动力学特性高的变异药物采用多次给药试验。 由于耐受性的原因不能对健康的被试验者进行单体试验，另外不适合对患者进行单体试验的情况下，可以让患者接受多体试验。 参考药品、9，必须引用参考药品的资料。 该药品已在中国获得发货许可，具有全面资料。 申请人必须为参加药品的选择说明理由。 对于仿制药品的申请，受试者的药品通常与市场上可以得到的参考药品相应的剂型进行比较。 如果该药品已经有很多市售药型，市场上可以买到，建议将该药品最初批准的药型(用于临床药效学和安全性试验)作为参考药品使用。 开发缓释制剂、10、缓释剂型的理由是药物/代谢物的药理学/毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。 缓释制剂的目标通常是实现药物和/或代谢物与常规释放制剂类似的总暴露(AUC )。 这不一定意味着相同的标记剂量(缓释制剂可能有不同的生物利用度)。 为了表现评价原则11、缓释制剂的体内行为，通过生物利用度试验考察吸收速度和程度、药物浓度的变化、药物制剂引起的药动学变异、剂量比例关系、影响缓释制剂的因素及释放特性的意外风险(如剂量的突然释放)。 这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。 参比制剂是已经上市的同样活性成分的常放制剂。 这些研究不管是健康的志愿者还是患者都能进行。 多次给药试验时，要证明已经稳定下来。 需要评价参数，12，一次和多次给药药动力学试验，通过与常放制剂比较评价缓释制剂的药物吸收速度和程度。 药物波动研究应在多次用药后进行。比较研究证实缓释制剂具有适合要求的释放特性，与常释制剂相比，其“峰谷”浓度波动低或类似，具有类似的药物暴露量。 本研究主要观察到的药代动力学参数为AUC、Cmax、Cmin、其他反映血药浓度变化的参数Cmax/Cmin等。 剂量与效果的一致性，13、多标准时，应进行剂量效果的一致性研究。 应根据药物的药代动力学特性，提供必要的数据。 药物呈线性药动学特征时，应确定缓释制剂一个剂量水平多次给药后的药物总暴露量与常放制剂相似。 药物在治疗血浆浓度范围内呈现非线性药动学特征时，应在多次给药条件下比较缓释制剂与常放制剂的最高用量和最低用量。 在所有情况下，必须充分说明缓释剂所有规格的用量和效果的一致性。 例司他夫定缓释片人体生物等效性试验，14，本试验分为一次给药人体生物等效性试验和多次给药人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，冲洗期为一周。 一次给药：受试者空腹时口服受试者制剂50mg或参考制剂40mg，取不同时刻血浆样品多次给药：受试者空腹时每天口服受试者制剂一次，每次口服50mg或参考制剂2次，每次20mg，连续6天，第6天不同时刻的血浆样品采用LC/MS/MS法测定健康男性受试者的口服给药制剂和比较制剂后血浆中司他夫的浓度。 例司他夫定缓释片人体生物等效试验，15，受试人数： 20例受试者：司他夫定缓释片，规格： 50mg/片，东北制药总厂，批号20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格： 20mg/粒，东北制药总工厂，批号20060102。 评价指标：单次给药： Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-、MRT； 多次给药： Cmax、Cmin、Cav、Tmax、AUCss、AUC0-、DF体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。 试验结果16、试验结果17、试验结果18、20名受试者一次口服受试制剂和参考制剂后药代动力学参数、试验结果19、试验结果20、缓释制剂的口服生物利用度比普通制剂低约80%，但在50:40调整口服给药量时，两者均为auu 受试制剂的Cmax低于参考制剂，Tmax慢于参考制剂。 给药一次或多次后，受试制剂和参考制剂的AUC比率均超过80%，受试制剂司他夫定缓释片具有明显的缓释特征，符合缓释制剂吸收程度的要求。 21、研究内容、第二部分、一般要求、22、缓释、缓释制剂的生物利用度和生物等效性试验在一次给药和多次给药的条件下进行。 进行这种制剂的生物等效性试验的前提是进行至少3种洗脱介质两者的体外洗脱行为的类似性比较。 单次给药双周期交叉试验，23，目的：在受试者空腹条件下，比较受试者制剂与参考制剂的吸收速度和程度，确定受试者的缓释性、缓释性制剂与参考制剂在生物上是否相等，具有缓释性、缓释性的特点。 受试者的要求和选择标准：比较普通制剂和制剂：应选择国内外一般市售的同类缓释、缓释制剂主导产品。创新缓释制剂应选择国内外市售的同类普通制剂主导产品试验流程：与普通制剂一次给药，一次给药的双周期交叉试验，24，提供的数据显示各受试者血药浓度-时间数据、血药浓度平均值和标准偏差，制作清单计算各受试者的药动参数，取平均值Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-、生物利用度f、平均滞留时间MRT等临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相同，单次给药双周期交叉试验、25、生物等效性评价与受试者缓释制剂相比，AUC和Cmax满足生物等效性要求，Tmax统计无显着性差异。 2种制剂生物等效性与受试者的缓释制剂和普通制剂进行比较，AUC如果满足生物等效性的要求(普通制剂和生物等效性的评价)，则认为是吸收程度生物等效性的Cmax显着降低，Tmax显着延长时，显示出受试剂具有缓释性的特征，多次给药的双周期交叉试验，26、 目的研究被检缓释制剂和参比制剂多次给药稳定药物的吸收速度和程度以及稳定血药浓度的变化情况。 受试者要求和选择标准：按同一剂量项目要求，继续单剂量受试者至少为1824例，必要时可适当增加与参考制剂同一剂量，多次给药双周期交叉试验，27、试验设计和过程采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂和参考制剂， 采用每天给药一次制剂的受试者，空腹10小时后，早上服药，服药后每24小时持续禁食2次，第一剂空腹10小时后服药，服药后持续禁食24小时，第二剂在饭前或饭后持续禁食2小时， 服药后连续禁食2小时以常规制剂为参考制剂时，一般与缓解受试制剂每日总给药量相同，进行多次2周期交叉试验，28个取样点的设计连续服药时间至少经过7个半衰期后，连续测定3天的谷浓度(Cmin )， 确定血药浓度是否应设定为与稳定取样点不同日期的同一时间，一般在早晨达到稳定以抵消时间的影响后，在最后给药间隔内参照单一给药取样点的设计，维持充分的取样点， 测定其间隔内稳定血药浓度时间数据，计算药代动力学参数Cmax、Tmax、Cav、AUCss等，列出药代动力学数据处理29、各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值和标准偏差，列出各受试者的药代动力学参数Cmax、Cmin、Tmax、Cav 以及将各参数的平均值和标准偏差Cmax和Tmax绘图求出实测值，Cmin用最后剂量的服药前和时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss用梯形法计算稳态平均血药浓度Cav=AUCss/血药浓度的变动度DF=(Cmax-Cmin)/Cav100%，影响因素因此，应从安全性和有效性的观点出发，观察食品对口服缓释制剂生物利用度的影响。 食品对药物生物利用度影响的最佳试验条件是吃完预定的高脂肪食物后立即服药。 评价参数除AUC和Cmax外，还提出缓释性的比较。 发现食物有显着影响的，申请人应当提供膳食调整后的推荐量。 考虑到昼夜节律的差异，建议在稳定状态下获得24小时的血药浓度曲线。 其他影响因素31、缓释制剂与影响胃肠生理的药物联合应在此条件下研究缓释特性。 如果缓释制剂计划用于胃肠功能改变的患者，那么他们应该进行有关缓释制剂的研究。 如果缓释制剂的含量高于常规释放制剂，则突然释放(例如突然释放)可能会导致不可接受的高剂量药物暴露，应避免这种意外释放。 当缓释制剂应用于那些尚未应用常规释放制剂的人时，应进行他们的药代动力学研究。与同一剂型的受试者相比，32、2种药品在释放控制辅助剂和机理上有所不同，但体外溶出曲线相似，如果采用区别性检查有相同的释放行为，则认为这些产品属于同一种剂型。 生物等价性成立的话，可以认为基本上是相似的。 2种药品在释放控制辅助材料和机理上不同，体外溶出曲线也不同的情况下，除非在少数情况下能证明生物等效性，否则应考虑进行临床试验。 33、数学统计和结果分析，第三部分，缓释制剂的生物等效性，34，单次和多次给药试验可以认为是缓释制剂的生物等效性，在设计试验中， 被验者制剂和参比制剂的缓释特性被证明相同的被验者制剂中的活性物质意外地没有突然释放出来的被验者制剂和参考制剂在预定单体和稳定状态下进行相同行为的高脂肪餐后投用一次，被验者制剂和参比制剂受食物影响的体内行为相似。 生物等效性试验的制剂规格、35、缓释制剂的单体量有多种规格时，必须按规格进行空腹单体量试验。 常放制剂的生物等效性试验如果满足与外推法相同的标准(线性药动学、相同的定性组成等)，稳定试验只能在最高标准下进行。 一种药品多种单位制剂显示多规格线性药动学时，空腹进行最大规格的一次给药试验就足够了，小规格的组成与最大规格成正比，制剂含有相同的颗粒，溶出曲线允许。 药代动力学参数和统计分析，36，生物等效性评价基于受试者/参比制剂相关参数的群体几何平均比的90%置信区间。 该方法相当于双向单侧检定，零假设5%显着水平的生物不等价。 应用方差分析法考察药代动力学参数。 在分析之前必须对数据进行对数转换。 从方差分析模型得到对数坐标上制剂间差异的置信区间。 然后，将该置信区间返回到在原始坐标上期望的置信区间。 不接受参数以外的分析。 用于此分析的精确模型必须在实验计划中预先定义。 统计分析应被认为是可以合理地假定影响响响应变量的方差源。 用于方差分析的项目通常为序列、序列内受试者、周期、制剂。 根据药代动力学参数和统计分析、37、AUC、Cmax和Cmin以及类似常放制剂的统计分析程序评价生物等效性。 任何缓解接受标准都必须在临床试验计划中预先决定。 申请人应当在临床上说明理由。 对于缓释制剂，应采用与常释制剂相同的主要参数和统计方法评价生物等效性，强调缓释的特点。 食物可能影响肠溶性涂层制剂中活性物质的吸收，因此需要进行饭后生物等效性试验。 例：他克莫司缓释胶囊与普乐可复胶囊肝移植术后的药动学研究比较38，本试验为多中心、随机、开放、平行对照的临床试验。 受试者以1:1的比例随机分为MR4组和普乐可复组，MR4组由普乐可复治疗转为MR4治疗，在试验日第0天、第1天和第84天(第5天)进行了3次24小时的药动学研究肝移植患者，术后6个月以上24个月以下。 83例，男70例，女13例，年龄在18-70岁之间。 接受基于普乐可复或普乐可复和谩骂(MMF )的免疫治疗。 从入组前的