无症状HUA患者专家共识

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识北京大学人民医院 胡大一 血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关，正常情况下血液中尿酸盐饱和度为6.7mg/dl，国际上将高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）的诊断标准定义为血尿酸水平男420umol/l(7mg/dl), 女357umol/l(6mg/dl)，没有发作痛风的HUA称为无症状HUA。 HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素，目前尚没有循证证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险，所以指南没有把HUA列为心血管疾病的独立危险因素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。 2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。我国存在着大量合并多重心血管危险因素或缺血性心脏病的无症状HUA患者，临床医生对无症状HUA如何处理观点不一致，无症状HUA是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问题。为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管诊治建议中国专家共识。一 HUA的流行病学 从欧美发达国家的流行病学数据看，HUA患病率随着国家经济水平的提高而增加，与糖尿病、高血脂症有着相似的流行趋势，提示HUA与生活方式密切相关。我国的流行病学资料支持这一推论。上世纪80年代初期，方折等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4%，女性为1.3%。90年代中期以后调查显示男性HUA患病率为8.2-19.8%，女性为5.1-7.6%。10年间我国的HUA患病率平均增加了10倍。而南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较同期国内其他地区高，应该与该地区生活水平提高快，进食海产品和高蛋白、高胆固醇食物多有关。二、尿酸的代谢尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两个，内源性味自身合成或核酸降解（大约600mg/d），约占体内总尿酸的80%，外源性为摄入嘌呤饮食（大约100mg/d），占体内总尿酸量的20%。在正常状态，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸为750mg，排出约为800-1000mg，30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5-25%，就可导致HUA。正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸产生和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。三、HUA的危险因素HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传和社会地位都有一定的关系。随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功能不全患者易发生HUA。进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如噻嗪类利尿剂、复方降压片、硝苯地平、普奈洛尔等都阻止尿酸排泄。四、HUA的诊断标准：1、HUA的诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男420umol/l (7mg/dl) 或女257umol/l (6mg/dl)。2、HUA的分型诊断：分型诊断有助于发现HUA病因，给予针对性治疗。HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。(1)尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸）6.2ml/min。(2)尿酸生成过多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率大于等于6.2ml/min。(3)混合型：尿酸排泄超过0.51mg/kg/h，尿酸清除率10%为尿酸生成过多型，398umol/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比357umol/l(6mg/dl)是冠心病的独立卫星因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素。对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸433umol/l(7.5mg/dl)人群的死亡率是血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。血尿酸男性=7.0mg/dl(420umol/l)，女性=6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。最近两项大规模前瞻性长期随访研究进一步证实，血尿酸每升高1mg/dl，肾病风险增加7.1%，肾功能恶化风险（GFR下降3ml/min/1.73ml/年）增加14%。与血尿酸正常人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新发肾脏疾病的危险增加2倍，=9mg/dl人群新发肾脏疾病风险增加3倍。一项小规模随机对照临床研究讨论降尿酸治疗对延缓肾脏病变的作用，应用别嘌呤醇100-300mg/d一年，与未用药组比较，血肌酐增长率降低50%。间接提示高尿酸血症与肾功能损害进展有关。3、HUA与心力衰竭目前有两项前瞻性研究显示HUA可作为急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标，但是否可作为一项直接指标，抑或只是间接指标，目前尚不清楚。综上所述，高尿酸血症与下列心血管危险因素、靶细胞亚临床损害及临床疾病相关。六、无症状HUA药物治疗相关临床研究目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管是是否给予降尿酸药物，还没有一致意见。降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量循证证据，目前有限的研究如下：LIFE研究和GRACE研究间接提示了药物降低血UA水平对寻学过终点事件的影响。但二者都不是专门评价降低UA水平对心血管疾病预后影响的研究。一项别嘌呤醇干预随机对照研究，入选169例冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受别嘌呤醇治疗对手术预后的影响，结果显示，与未应用别嘌呤醇比较，别嘌呤醇组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加。Kanby 等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予别嘌呤醇300mg/d ，3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用别嘌呤醇组明显改善。一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌呤醇和安慰剂400mg/d 四周，结果显示别嘌呤醇治疗和安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3vs0.8mmHg，舒张压4.6vs 0.3mmHg），接受别嘌呤醇治疗的患者2/3血压恢复正常。降尿酸药物是否可以作为一种新的降压药物用于临床，还需要大规模临床研究证实，是否适用于长期血压合并HUA患者仍需要进一步探讨。对于长期HUA，血管壁已经发生动脉硬化并形成高血压，此时的高血压已成非尿酸依赖，即使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作用。因此HUA应早期发现早期干预。七、无症状高尿酸血症的治疗建议1、改善生活方式。2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议中，强调生活方式是改变HUAd核心，包括健康饮食、戒烟、；坚持运动和控制体重。a)健康饮食。已有痛风、HUA、有代谢性心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类食物的摄入，中等量减少乙类食物摄入，进食以甲类食物为主。2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议中强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。3、HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物：如利尿剂（尤其噻嗪类）、糖皮质激素、胰岛素、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。4、降低血尿酸的药物4.1增加尿酸排泄的药物41.1抑制肾脏对尿酸的主动再吸收 包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，苯溴马隆可用于Ccr20ml/min的肾功能不全的患者。代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。用法：成人起始剂量50mg（1片）每天一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。a. 应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期检测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间，同时保证每日饮水量1500ml以上。b. 注意监测肝肾功能。c. 该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌症。疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl) 左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。苯溴马隆不干扰体内的核酸代谢和蛋白质合成，长期服用对血细胞没有影响。4.1.2 碱化尿液 碳酸氢钠有碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氢钠3-6g/d，分3次口服，将尿PH维持在6.2-6.9之间最为合适，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液中排除，尿PH超过7.0易形成草酸钙及其他类结石形成。4.2 抑制尿酸合成 代表药物别嘌呤醇。用法：成人初始剂量一次50mg，一日1-2次，每周递增50-100mg，至一日200-300mg，分2-3次服用，一日最大量不得大于600mg。每2周测血尿酸水平，如已经达到正常水平，则不再增量，如仍高可再递增剂量，至血尿酸恢复到357umol/l(6mg/dl)以下，后逐渐减量，用最小有效维持较长时间。肾功能下降时达到耐受的最低有效剂量即可，如Ccr60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量50-100mg/日，Ccr15ml/min禁用。儿童治疗继发性高尿酸血症常用剂量：6岁以内每次50mg，一日1-3次；6-10岁，一次100mg，一日1-3次。剂量可酌情调整。同样需要多饮水，碱化尿液。注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏。轻度过敏者如皮疹可以采用脱敏治疗，重度过敏者（迟发性血管炎、剥脱性皮炎）常致死，禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意检测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞地下者禁用。5、2006年欧洲抗风湿联盟关于痛风防治建议中指出，HUA患者如发作痛风，应积极给予抗炎镇痛药物治疗，但不需停用原用降尿酸药物。综上