第六届制药工程设计竞赛第二轮通知(附件1-附件3)

附件1： 第六届“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛 设计任务书 第一部分 总说明 一. 设计题目 非无菌化学原料药车间设计 二 设计基础条件 1. 产品名称、设计规模产品名称、设计规模 产品名称 设计规模（t/a） 产品质量 拉西地平 25 含量99% 阿奇沙坦 25 含量99% 2. 工艺路线工艺路线 （1）拉西地平：以三苯基膦、氯乙酸叔丁酯等为原料，经季膦化、中和、缩合、 环合等四步反应得拉西地平粗品，再经精制得拉西地平成品。 （2）阿奇沙坦：以 3-氨基-2-(2-氰基联苯-4-基)甲基氨基苯甲酸乙酯、原碳酸四 乙酯等为原料，经环合、加成、缩合、环合、水解等五步反应得阿奇沙坦粗品，再经 精制得阿奇沙坦成品。 3. 生产制度生产制度 （1）年工作日：250天 （2）生产班次：两班/三班、8小时/班。工序具体生产班制按操作周期确定。 （3）生产方式：间歇式生产 4. 设计范围设计范围 （1）拉西地平、阿奇沙坦两个产品的工艺生产系统。 （2） 车间原辅料、 有机溶媒暂存设施。 暂存设施的储存量按一昼夜的使用量考虑。 （3）车间“三废”预处理系统。预处理后的“三废”由厂区集中处理，本设计 不予考虑。 2 生产所需的动力系统（蒸汽、循环水、冷媒、压缩空气、氮气等）由厂区动力中 心提供，本设计不予考虑。 5. 车间布局车间布局 要求车间建筑占地面积不大于2000m2、建筑总高度小于24m；拉西地平和阿奇沙 坦生产线独立设置，并布置在同一车间内；车间室外可布置部分辅助设备。 6. 其它要求其它要求 在设计范围内： （1）采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生具 体措施。 （2） 采取可行的具体措施，以减少对环境的不利影响。 三工作主要内容及基本要求 1. 工艺流程设计工艺流程设计 （1）编制物料及热量平衡计算书 （2）绘制带控制点工艺流程图（要求体现控制方案） 2. 设备选型及设计设备选型及设计 （1）设备选型及设计编制计算说明书 （2）典型工艺单元设备优化设计。典型工艺单元设备可考虑反应罐、结 晶罐、换热器、溶媒回收装置等，设计者可自行选择以上任意一种工艺单元设备进行 优化设计。 （3）编制设备一览表 3. 车间设备布置设计车间设备布置设计 （1）绘制车间设备平面布置图（必要时绘制剖面图） （2）绘制车间主管平面布置图 （3）鼓励采用三维模型设计 4. 设计说明书编制设计说明书编制 编写初步设计说明书 四知识产权 产品背景资料中拟定的工艺路线部分引用了有关专利和文献，仅供本次竞赛使用， 参赛方应严格遵守知识产权保护的有关规定，严禁对外传播并将其提供给第三方作为 任何商业用途，违者不法之一切后果自行承担！ 3 第二部分 产品背景资料 一拉西地平 1. 产品简介产品简介 （1）产品用途 拉西地平，化学名 (E)-4-2-3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基苯基-1,4-二氢-2,6-二 甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯。又名乐息平、Lacipil 等，是血管选择性钙拮抗剂，具有 高效和长效的降压活性，用于治疗各种类型高血压。 （2）产品结构式 CO2C(CH3)3 N H CO2C2H5C2H5O2C CH3H3C （3）质量标准 拉西地平为白色或类白色结晶性粉末，含量 99%。 2. 工艺路线工艺路线 NaOH (C6H5)3PCHCO2C(CH3)3 CHO CHO （2） （3） (C6H5)3P ClCH2CO2C(CH3)3 (C6H5)3P+CH2CO2C(CH3)3Cl- CHO CO2C(CH3)3 C NH2 H3C CHCO2C2H5 CO2C(CH3)3 N H CO2C2H5C2H5O2C CH3H3C （4） （1） 4 以三苯基膦、氯乙酸叔丁酯等为原料，经季膦化、中和、缩合、环合四步反应得 到拉西地平粗品，再经精制得拉西地平成品。产品合成路线如图所示。 （1）季膦化工序 以三苯基膦、氯乙酸叔丁酯、二氯甲烷为原料，经取代反应、析晶、过滤得（叔 丁氧基羰基甲基）氯化三苯基膦(2)。 （2）中和工序 以中间体（2）、氢氧化钠溶液为原料，经中和反应、过滤、干燥得三苯基磷乙酸 叔丁酯 （3） ）。 （3）缩合工序 以中间体（3）、邻苯二甲醛、二氯甲烷为原料，经缩合反应、浓缩、溶解、过滤、 再浓缩得（E）-3-（2-甲酰苯基）-2-苯烯酸叔丁酯（4） ）。 （4）环合工序 以中间体（4）、三氟乙酸、3-氨基巴豆酸乙酯、乙醇为原料，经环合反应、过滤、 干燥得拉西地平（1）粗品。 （5）精制工序 以拉西地平（1） 粗品、乙酸乙酯、活性炭为原料，经溶解脱色、重结晶、干燥 得拉西地平成品。 3. 生产制度生产制度 （1）年工作日：250 天 （2）生产班次：两班/三班、8 小时/班。工序具体生产班制按操作周期确定。 （3）生产方式：间歇式生产。 4. 工艺过程工艺过程 （1）季膦化工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 三苯基膦 99% 1.00 氯乙酸叔丁酯 99% 1.25 二氯甲烷 99% 1.50 乙醚 99% 2.86 5 操作过程 在反应釜中依次加入三苯基膦、氯乙酸叔丁酯和二氯甲烷，升温至回流，回流反 应 2h。冷却，静置 20h，过滤。滤饼用 10的乙醚洗涤，分别收集母液、淋洗液，得 含（叔丁氧基羰基甲基）氯化三苯基膦（2）的滤饼（含量 71%）。 分别回收母液中的二氯甲烷 （回收率为 90%） 和淋洗液中的乙醚 （回收率为 85%） ， 残留物送市政处理。 季膦化工序收率为 85%。 （2）中和工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 滤饼 中间体 1.00 氢氧化钠 99% 0.19 纯化水 符合药典标准 7.88 操作过程 在反应釜中依次加入滤饼和纯化水（总用量的 65%），搅拌溶解后缓慢滴加 2N 氢氧化钠溶液（用氢氧化钠和纯化水（总用量的 31%）配制），滴毕，静置 1h。过滤， 滤饼用纯化水（总用量的 4%）洗至中性，收集母液、淋洗液。过滤完毕，滤饼（含湿 量 30%）在 60条件下真空干燥，得三苯基磷乙酸叔丁酯（3）固体（含量 90%）。 母液送污水处理站处理。 中和工序收率为 95%。 （3）缩合工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 （3） ） 中间体 1.00 邻苯二甲醛 99% 0.35 二氯甲烷 99% 2.21 甲基叔丁基醚 99% 0.68 操作过程 6 在反应釜中依次加入邻苯二甲醛和二氯甲烷（总用量的 55%），搅拌溶解，冷却至 0，滴加中间体 （3）的二氯甲烷（总用量的 45%）溶液，1.5h 滴毕，继续搅拌 1h。 将上述反应液在 30条件下减压浓缩除去二氯甲烷， 馏出液约为反应液体积的 1/2。 向浓缩液中加入甲基叔丁基醚， 搅拌 30min， 过滤。 滤渣送市政处理， 滤液在 40 条件下减压浓缩回收甲基叔丁基醚，馏出液约为原滤液体积的 2/3，得含（E）-3-（2- 甲酰苯基）-2-苯烯酸叔丁酯 （4）的浓缩液（含量 60%）。 缩合工序收率为 65%。 （4）环合工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 浓缩液 中间体 1.00 三氟乙酸 99% 0.58 3-氨基巴豆酸乙酯 99% 1.11 乙醇 95% 8.00 操作过程 在反应釜中依次加入浓缩液、三氟乙酸和乙醇（总用量的 46%），搅拌溶解，冷却 至-100，滴加 3-氨基巴豆酸乙酯的乙醇（总用量的 38%）溶液，1.5h 滴毕，继续 搅拌 1.5h，过滤。 滤饼用 0的乙醇（总用量的 16%）淋洗，收集并合并母液、淋洗液。过滤完毕， 滤饼（含湿量 30%）在 40条件下真空干燥，得拉西地平粗品（含量 95%）。 回收合并后的母液和淋洗液中的乙醇（回收率为 90%），残留物送市政处理。 环合工序收率为 50%。 （5）精制工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 拉西地平粗品 95% 1.00 乙酸乙酯 99% 2.77 活性炭 医用级 0.05 7 操作过程 在脱色釜中依次加入拉西地平粗品、乙酸乙酯（总用量的 97%），搅拌，待固体完 全溶解后，加入活性炭，升温回流 1h，脱炭过滤。滤渣送市政处理，将滤液转至结晶 釜中，控制温度 05，搅拌 2h，结晶、过滤，滤饼用 5的乙酸乙酯（总用量的 3%）淋洗，收集并合并母液、淋洗液。过滤完毕，滤饼（含湿量 22%）在 40条件 下真空干燥，得拉西地平(1)精品（含量 99%）。 回收合并后母液和淋洗液中的乙酸乙酯（回收率为 90%），残留物送市政处理。 精制工序收率为 98%。 （6）粉碎包装 按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为 99.8%。 5. 产品包装、储存及运输形式产品包装、储存及运输形式 产品包装 储存 运输 内包：塑料袋 阴凉处 汽车 外包：纸板桶（25Kg/桶） 阴凉处 汽车 二阿奇沙坦 1. 1. 产品简介产品简介 （1）产品用途 阿奇沙坦， 化学名 2-乙氧基-1-2-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基 甲基苯并咪唑-7-羧酸，又名阿齐沙坦酯，是新一代选择性 AT1 亚型血管紧张素 II 受 体拮抗剂，用于治疗高血压，可单独使用或与其它降血压药物一起使用。 （2）产品结构式 AZ-9 AZ Chemical Formula: C26H22N4O5 Molecular Weight: 470.50 COOMe N N OEt NH O N O COOH N N OEt NH O N O Chemical Formula: C25H20N4O5 Molecular Weight: 456.45 1)NaOH 2)CH3COOH 8 （3）质量标准 白色或类白色结晶性粉末，含量 99%。 2.2.工艺工艺路线路线 以 3-氨基-2-(2-氰基联苯-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯（AZ-5）、原碳酸四乙酯等为 原料，经环合、加成、缩合、环合、水解等五步反应得阿奇沙坦粗品，再经精制得阿 奇沙坦成品。 产品合成路线如下： COOMe NH NH2 COOMe N N OEt Chemical Formula: C22H19N3O2 Molecular Weight: 357.43 Chemical Formula: C25H21N3O3 Molecular Weight: 411.48 AZ-5AZ-6 NC NC C(OEt)4 CH3COOH COOMe N N OEt Chemical Formula: C25H21N3O3 Molecular Weight: 411.48 AZ-6 AZ-7 NC COOMe N N OEt NH2 N OH Chemical Formula: C25H24N4O4 Molecular Weight: 444.51 NH2OH HCl NaHCO3 AZ-7 AZ-8 COOMe N N OEt NH2 N O OEt O Chemical Formula: C28H28N4O6 Molecular Weight: 516.57 COOMe N N OEt NH2 N OH Chemical Formula: C25H24N4O4 Molecular Weight: 444.51 ClCOOEt Et3N COOMe N N OEt Chemical Formula: C26H22N4O5 Molecular Weight: 470.50 AZ-8 AZ-9 NH O N O COOMe N N OEt NH2 N O OEt O Chemical Formula: C28H28N4O6 Molecular Weight: 516.57 EtOH AZ-9 AZ Chemical Formula: C26H22N4O5 Molecular Weight: 470.50 COOMe N N OEt NH O N O COOH N N OEt NH O N O Chemical Formula: C25H20N4O5 Molecular Weight: 456.45 1)NaOH 2)CH3COOH （1）环合工序 以原碳酸四乙酯、冰醋酸、3-氨基-2-(2-氰基联苯-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯 （AZ-5）等为原料，进行环合反应，加入氢氧化钠溶液，过滤，干燥得 AZ-6。 （2）加成工序 以二甲基亚砜、AZ-6、盐酸羟胺、碳酸氢钠溶液等为原料，进行加成反应，过滤、 溶解、干燥等，得 AZ-7。 9 （3）缩合工序 以 AZ-7、三乙胺、氯甲酸乙酯、二氯甲烷等为原料，进行缩合反应，萃取、浓缩， 得 AZ-8。 （4）环合工序 以 AZ-8、乙醇为原料，进行环合反应，过滤、干燥得 AZ-9。 （5）水解工序 以 AZ-9、甲醇、氢氧化钠、水等为原料，进行水解反应，过滤、干燥得 AZ 粗品。 （6）精制工序 以阿奇沙坦粗品、活性炭、无水乙醇为原料，经溶解脱色、重结晶、干燥，得阿 奇沙坦成品。 3. 生产制度生产制度 （1）设计规模： 25 吨每年 （2）年工作日：250 天 （3）生产班次：两班/三班、8 小时/班；工序具体生产班制按操作周期确定。 （4）生产方式：间歇式生产 4. 4. 工艺过程工艺过程 （1）环合工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 AZ-5 99% 1.00 原碳酸四乙酯 99% 0.80 冰醋酸 99% 0.20 氢氧化钠 99% 0.20 纯化水 符合药典标准 用于配制氢氧化钠溶液 操作过程 在反应釜中依次加入原碳酸四乙酯、冰醋酸、3-氨基-2-(2-氰基联苯-4-基)甲基 氨基苯甲酸甲酯（AZ-5），搅拌升温至 80后，控温 80反应 4h，降温至 10，保 持该温度下滴加 5N 的氢氧化钠溶液，滴加约 3h，过滤。滤液送市政处理，滤饼（含 湿量 20%）在 80条件下真空干燥，得到淡黄色固体产品 AZ-6（含量 94%）。 环合工序收率为 91%。 10 （2）加成工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 AZ-6 中间体 1.00 碳酸氢钠 99% 1.02 盐酸羟胺 99% 1.20 二甲基亚砜 99% 4.80 纯化水 36%盐酸 碳酸钠 符合药典标准 工业 99% 3.66 适量 适量 乙醇 95% 3.00 操作过程 在反应釜中依次加入二甲基亚砜、AZ-6、盐酸羟胺、碳酸氢钠，升温至 80，反 应 24h，降至室温，析晶过滤。收集滤液，回收二甲基亚砜（回收率 90%）。将滤饼 （含湿量 20%）加入到纯化水（总用量的 50%）中，搅拌，用浓盐酸调节 pH 值至 3， 过滤；滤渣送市政处理，收集滤液。滤液用碳酸氢钠溶液调节 pH 值至 11，搅拌，过 滤。滤液送市政处理，将滤饼（含湿量 20%）加入到纯化水（总用量的 50%）中，搅 拌，过滤。滤液送污水处理站处理，将滤饼（含湿量 20%）加入乙醇中，升温至回流， 搅拌 2h，冷却、过滤。收集滤液，滤饼（含湿量 30%）在 60条件下真空干燥，得 到 AZ-7（含量 72%）。 回收滤液中的乙醇（回收率约为 95%），残留物送市政处理。 加成工序收率为 75%。 （3） 缩合工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 AZ-7 中间体 1.00 氯甲酸乙酯 99% 0.20 三乙胺 99% 0.28 二氯甲烷 纯化水 99% 符合药典标准 4.12 2.33 11 操作过程 反应釜中依次加入 AZ-7、三乙胺、二氯甲烷（总用量的 50%），滴加氯甲酸乙酯 的二氯甲烷溶液（总用量的 25%），控制反应温度在 25，滴加约 3h，继续反应 3h。 加入纯化水（总用量的 50%）萃取上述反应液，水相用二氯甲烷（总用量的 25%） 萃取，合并有机相，收集水相送污水处理站处理。有机相再用纯化水（总用量的 50%） 洗涤，收集水相送污水处理站处理，有机相在 30条件下减压浓缩回收二氯甲烷，馏 出液约为有机相体积的 3/4，得到浅黄色油状物 AZ-8（含量 95%）。 缩合工序收率为 82%。 （4） 环合工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 AZ-8 中间体 1.00 乙醇 95% 3.20 操作过程 在反应釜中依次加入乙醇、AZ-8，加热至回流，反应 10h，冷却、过滤。收集滤 液，将滤饼（含湿量 20%）在 60条件下真空干燥，得到 AZ-9（含量 82%）。 回收滤液中的乙醇（回收率约为 95%），残留物送市政处理。 环合工序收率为 89%。 （5）水解工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 AZ-9 中间体 1.00 甲醇 99% 6.6 氢氧化钠 99% 0.25 纯净水 36%盐酸 符合药典标准 工业 适量 0.15 12 操作过程 在反应釜中依次加入 AZ-9、甲醇， 10%氢氧化钠水溶液，升温回流 1h, 搅拌下 滴加 1N 的盐酸调节 pH=3，过滤。收集滤液，滤饼（含湿量 20%）在 60条件下真 空干燥，得到阿奇沙坦粗品（含量 90%）。 滤液送污水处理站处理。 水解工序收率为 88%。 （6）精制工序 工艺配比 原辅料名称 规格 质量比 阿奇沙坦粗品 中间体 1.00 无水乙醇 99% 4.00 活性炭 99% 0.10 操作过程 在反应釜中依次加入阿奇沙坦粗品、活性炭、乙醇，升温，回流 2h,脱碳过滤。 将 滤液转移至结晶釜，缓慢冷却至 5，搅拌、析晶、过滤。收集滤液，滤饼（含湿量 20%）在 60条件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品（含量 99%）。 回收滤液中的乙醇套用（回收率约为 95%），残留物送市政处理。 精制收率为 92%。 （7）粉碎包装 按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为 99.8%。 5. 5. 产品包装、储存及运输形式产品包装、储存及运输形式 产品包装 储存 运输 内包：塑料袋 阴凉处 汽车 外包：纸板桶（25Kg/桶） 阴凉处 汽车 13 附件2： 初步设计说明书内容深度要求 初步设计说明书应包括设计依据及设计基础、工艺说明、生产制度、物料计算、 主要工艺设备选择、主要原辅材料和工艺用公用工程消耗量、车间布置、工艺配管、 存在问题及建议等。 1.设计依据及设计规模 主要阐述如下等内容： （1）基础资料，应列出工艺操作基础技术资料； （2）生产能力和产品方案。 2.工艺说明 主要阐述如下等内容： （1）生产方法，说明设计采用的工艺路线及依据、工艺特点和各步生产流程等； （2）工艺流程叙述，描述物料通过工艺设备的顺序和生成物的去向，应说明物料 输送方法、操作条件、操作时间、投入量和控制方案，并注明设备位号等； （3）辅助工艺过程描述； （4）清洗和消毒。 附：工艺设备一览表 工艺管道及仪表流程图（PID） 3.生产制度 应说明生产装置年工作时间、生产班制、生产方式。 4.编制物料方框平衡图 应说明计算基准，并列出计算结果。 5.主要工艺设备选择 应说明如下等内容： （1）工艺主要设备选型及材料选择的依据，并阐述其先进性等； （2）工艺主要设备计算依据、计算过程及计算结果等； （3）典型工艺单元设备优化设计说明。 6.主要原辅材料和工艺用公用工程消耗量 14 应说明如下等内容： （1）主要原辅材料的消耗量； （2）工艺用公用工程的消耗量。 7.布置 7.1.设计依据 设计依据应说明设计中所遵循的主要规范、标准及设计基础资料。 7.2.车间布置 主要阐述如下等内容： （1）布置原则，应按生产车间区域功能、危险