化学药品注册CTD格式、药品注册分类及常见问题-孙亚洲老师讲稿ppt课件

演讲人：孙亚舟，武汉，2016年5月21-22日，1985年7月1日-1998年1月，国家医药管理局中国医药研发中心制剂室，1998年2月-1999年3月，北京宏辉制药发展有限公司药物研究所所长，1999年4月-2003年4月，北京俊能实业有限公司生命技术中心副主任，2003年4月-2005年8月，北京兆炎博纳生物技术总经理新宝成制药科技有限公司总经理兼任合资企业长沙精益、长沙三友制药科技有限公司技术总监，兼任湖南省实验动物中心(GLP评价中心)副主任、药学部部长，为北京瑞业制药、北京白药联合药物研究所、北京怡悦制药科技、南京海晨制药、上海通用制药、江西振实明制药、前进香江制药等公司担任研发技术顾问。 华润三九集团、山东新华制药有限公司技术专家组成员，联系电话子邮箱：3810652665 2，3，CTD，CTD格式注册数据的背景及基本构成，5，3，4，1，国际背景1.1人类用药品注册技术要求国际协调会议ICH成立于1990年，由美国、日本、欧盟政府药品注册部门及制药企业共同组建被称为ICH-目标之一：为不同国家的药品注册建立统一的要求，ICH制定了4，5，1.2CTD或“通用技术文件”，以协调和统一ICH地区注册申请材料的格式(以下简称CTD)-形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订和发布(ICHM4)-国际地位：2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请材料的强制性格式； 美国食品和药物管理局强烈建议使用现金转拨格式提交新药申请数据；加拿大、澳大利亚和其他非ICH成员国都接受CTD格式的申请材料；目前，CTD文件已成为国际公认的文件编制格式，是提交给药品注册管理机构的结构完善的注册申请文件。5，1.3CTD数据的合成由五个模块组成；模块1是特定区域的，模块2、3、4和5在每个区域都是统一的。6，6，7，模块1:管理和监管信息包括针对每个地区的文件，例如建议在每个地区使用的申请表或标签，其内容和格式可由每个地区的相关注册管理机构指定。例如，中国的各种申请表格模块2: CTD文件概述该模块是对药物质量、非临床和临床实验的高级总结。合格且有经验的专家必须负责文件准备。-相当于但不等于“研究信息概要”(增加了内容和要求)模块3:质量部分文档-普通药房的质量体系概念！提供药物在化学、制剂、质量、稳定性等方面的含量。-相当于“化学药物新注册的分类和应用要求(试行)”第一部分中的(3)药物研究数据，数据12(3.2 . s)-13(3.2 . p)；第二部分(二)原料药10。(3.2.S)和(三)制剂12。(3.2.P)、7和模块4:非临床研究报告文件提供了毒理学和药理学试验中原料药和制剂的内容。-相当于化学药品新注册分类申请要求(试行)第一部分(四)的非临床研究资料。第二部分，14。制剂非临床研究申请资料(原附件二第16号药理毒理审查资料取消)模块5:临床研究报告相当于化学药品新注册分类(试行)申请资料要求第一部分(5)临床试验资料第二部分16项制剂临床试验申请资料(取消原附件二第28号临床审查资料-我不明白为什么总结会被取消！这样，“原始研究药物必须有充分和完整的安全性和有效性数据”从何而来？8，8，9，2.1第一阶段实施依据：国家食品药品监督管理局公告2010年第387号-关于以CTD格式书写化学注册申请资料有关事项的通知日期：2010年9月25日实施目的：提高我国药品研发质量和水平，逐步实现国际接轨。剂型依据：在研究脑出血中药复方的基础上，结合我国药物研发的实际情况。特征及范围：(1)附件2:化学药品注册类别3、4、5、6生产注册申请中药学部分的申请材料；(2)原始附件2与CTD格式共存，但建议使用CTD。问题：由于中国独特的“两报告两批”制度，临床注册也是以CTD格式。数据结构存在缺陷，影响数据的完整性和充分性。9 . 2 . 2第二阶段(1)于2015年11月27日重新发布：食品药品监督管理局办公厅关于征求对化学仿制药CTD表申请资料书写要求意见的通知(2015年第737号)。(2)2016年5月4日发布：国家总局关于发布化学药品新注册分类要求(试行)的通知(2016年第80号)，作为化学药品注册分类改革工作方案的配套文件(2016年第51号公告)；发布：中华人民共和国国家药品监督管理局关于启动新药注册申请表发售程序的公告(2016年第95号)；启动新要约程序。-将部分药物从“使用”更改为“强制CTD格式”！CTD格式申请材料的应用范围大幅扩大：1类、2类、3类和5.1类化学品的临床试验申请和生产注册申请必须按照CTD格式进行整理，并提交研究资料和药学地图；4.5.2类化学品的注册申报应按照CTD格式进行安排，并提交药学和临床试验的申请材料。-对于需要临床注册的第1、2、3、5.1类以及直接注册和生产的第4、5.2类，根据其各自的特点和不同要求列出。1.药品名称。2.证明文件。2.1注册类别1、2、3和/或4类认证文件的变更2.2注册类别5.1和/或5.2类认证文件的变更：增加“应提供辅助材料合法来源的认证文件”3。建立标题的基础。4.自我评估报告。(新增)并要求“申请人应成立一个科学委员会”，实质上是：“我将首先说服自己是否可以用科学证据进行申报”；你不能总是抱着“你的孩子是最好的”的心态来评估项目5.上市许可方信息。(新)就个人而言，科研机构和个人认为“春天来了”对“精神饱满的人”和科技人员来说，这一新政策至少是近年来悬在驴前的一根胡萝卜遥不可及！原始药物的信息。(新增)定义：原研究药物是“第一个被批准在国内外上市的药物，其安全性和有效性数据完整、充分，是上市的依据”。-第3类和第4类都要求“仿制已经在国外和/或在境内销售的药物”。所有要求是：原料药及其制剂的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径、用法和剂量与原药相同。-2型修饰药物也应在原有研究药物的基础上加以改进，并应显示出“临床优势”，但不应与临床效果“等同”。-在原药品信息表中原药品的质量标准下：(如果是，请提供)！一次性进口也将符合这一点。7.药品说明书、起草说明和相关参考资料。8.包装和标签设计样本。从国外获得的现金转拨数据有显著差异。12、新药板：仿制国内外市场上未上市的原研究药物的原料药及其制剂，需要相同的活性成分、剂型、规格、适应症参比制剂可以是原研究药物或相同的国际公认药物；此外，一致性规范的要求已被删除，其深刻的含义显示了国家局的高瞻远瞩的顶层设计！2016年3月16日发布的化学药品注册分类改革工作方案解读中的解读：如果原药无法追溯或已退出市场，建议不再申请仿制。如果你坚持申请仿制药，你原则上不能按照仿制药的技术要求批准。你应该根据新药的要求进行相关的研究。这类药物很早就被列出(至少大约20年前)，并被更新更好的药物所取代。因此，在新药注册中，不支持批准被市场和临床淘汰的“低水平药物”。解决另一战略领域上市药品仿制药一致性评价中“老研究药物”的需求问题。-但是，如果根据新的分类将大量先前列出和修改的品种定义为原始研究药物，则不能进行一致性评价！因此，国家统计局在政策上打了一个洞。反映“新药注册”中的“新”字，14、新的第3类和第4类被归类为“仿制药”。第五章仿制药的申请和批准药品注册管理办法第28号令第七十三条：仿制药的申请人应当是药品生产企业，申请的药品应当符合药品生产许可证规定的生产范围。-规定非专利药品只能由药品制造商注册，也就是说，研究机构不允许注册新的3类药品，只能注册为“上市许可方”，但注册同时也需要约束制造商！-此外，新的技术要求还规定，注册的生产批次和同等批次必须在未来的商业生产线上进行准备，并具有最低的批次要求！也屏蔽了研究单位注册的可能性！4.注册申请人的变化及其对研发机构的重大影响。许多主要关注“老三类”的研究机构如何改变和适应新的政策以生存？15，16，1。主要特征：模块化、3.2.S原料药、3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.1制造商、3.2 . S 2 . 2 . 2生产过程和过程控制、3.2.S.2.3材料控制、3.2.S.2.4关键步骤和中间控制、3.2.S.2.5过程验证和评估、3.2.S.2.6生产过程开发、3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.5研究CTD数据的原因及指导思想的差异：药品注册、生产和销售是基于大量药品法规的综合性专业技术。-如果你不懂专业，就很难“正确”理解法律法规。对法律法规的无知是药物开发的“盲目”。如果没有生产线或生产线正在建设中，已申请生产注册的样品应在其他企业进行质量和稳定性研究等。完成的生产线应在本企业验证期间完成“赶时间-不！”必须在企业的生产线上完成。差异：(1)外国只发布相关的指导原则。申请者根据要求从科学的角度独立设计研究内容，用结果证明其科学性和可行性！(2)由于仿制药在中国的长期发展，绝大多数研究者只会“做药学研究”，只从药学的角度考虑问题，将药学发展等同于药物开发，药学的研究水平也远远落后于国外。-我不明白指导原则。我希望药检中心能给出每项试验的具体方法，只是复制它，并以一种方式开发所有的品种。本着“更多、更快、更便宜、独特、差异化”的理念和宗旨，科学、可行！数据整理要求3.1数据应按照模块目录的顺序进行整理“八股文风格”将有许多重复，但每一种的目的和重点是不同的。3.2模块项目编号和名称不得删除。如果有的话4.3杂质分析单独列出，加强了杂质光谱的分析。在对各种项目中的杂质进行详细研究的基础上，单独列出特殊的序列号进行汇总分析。这里没有整理所有关于杂质的实验研究。原始CTD格式数据的一个常见的主要问题是，只有这部分数据在临床或生物等效性完成后才进行申报，并且在药房没有申报研究数据！20、技术要求：(1)原临床或生产注册后的稳定性研究数据，以及后期稳定性中超过鉴别限的杂质的结构信息确认研究；或注册后需要研究的信息。(2)临床试验样品的生产、质量和稳定性的相关数据是真正用于人体的样品，在评价时应重视其生产、质量和重要性！(3)注册生产样品(3种药物)的相关生产、质量和稳定性数据。对CTD数据的误解：临床注册被认为是研究的完成。事实上，CTD数据指的是“完整的注册研究数据”！临床注册只是它的基本部分！新注册条例的等同测试已改为备案制度，注册声明将在完成后作出。稳定性测试已经完成或即将及时完成，上述问题将不再出现！差异，20，21，6，国外差异，6.1注册管理，国内，批量制，生产注册直接申报。两份报纸和两批。一、未批准临床程序的，在完成规定的临床前研究后向管理机构备案，30日内无异议或答复的，可进入临床研究，完成生产登记后。-CTD是生产申请的完整注册资料，(1)申请临床注册，管理机构审核后签发临床批准文件或退出文件。(2)完成临床试验研究、临床与生产相关的药物研究和“必要的”药理学与毒理学研究后，应重新提交生产登记，管理机构应在审查后出具生产批准文件或撤回文件。-最新政策：在新的4种药物的BE试验中采用分批制度；然而，仍有超过3种新药分两批生产！21，22，6.2数据内容的差异和各种匹配检查，22，国外和国内，只有最终确定的原料药工艺、制剂工艺和质量方法学验证部分的总结和验证研究数据，稳定性数据，没有研究过程。是综合贸易数据和原始附件二所附的数据。除此之外，还需要提供所有研究数据的依据、思路和详细的研究过程！-即表明确定内容的科学研究证据。问题：有些模仿外国模式。美国食品和药物管理局也意识到了CTD的缺陷，并开始要求提供研究过程数据。根本原因：诚实社会制度与以欺诈为主流的不诚实社会的区别，22。通过原料药的生产过程，或制剂的配方和生产工艺开发，研究关键工艺环节，建立关键工艺参数的控制；研究并确认药物的关键质量特性和稳定性。在“商业化批量生产”的条件下，确保该过程能够稳定、连续地生产出质量合格的药品证明建立了系统、有效的药品生产质量控制体系，23、1、本质、23、(1)大部分样品制备过程和样品规模在注册时尚未达到商业化批量生产规模，而只是中试生产规模(有些企业规模较小)。(2)整套数据应充分证明如何实现生产过程和质量控制体系的“商业化批量生产”和GMP没有证明用于注册的三批注册样品的过程和质量是否合格(目前大多数研究者的误解)。复习老