肿瘤标志物对临床治疗的指导价值

肿瘤标志物对临床治疗的指导价值,山东省肿瘤医院 盛立军 20120622 山东东营,诊断标志物：反映个体是否处于疾病状态或患病基因携带状态。预后标志物：反映肿瘤对个体转归的效应、疾病的自然过程，与干预手段无关。预测标志物：反映药物等干预手段对肿瘤病灶及进展的效应。,肿瘤标志物的分类（依作用）,肿瘤标志物的分类（依来源）,体液肿瘤标志物癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质细胞肿瘤标志物从分子水平发现基因结构或功能的改变具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达癌基因、抑癌基因及其产物存在于细胞膜上或细胞内,癌胚抗原类 酶类 激素类 糖蛋白类,癌基因类细胞表面肿瘤抗原,理想的肿瘤标志物的特点：,敏感性高特异性高器官靶向性强反映肿瘤的动态变化测定方法及结果精、准，简,部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物,部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物,联合检测的意义,单细胞克隆时存在着亚群在肿瘤发生、发展过程，遗传基因不稳定，易发生变异肿瘤存在组织多态性肿瘤标志物器官特异性较差,联合检测常用的肿瘤标志物组合,肿瘤标志物在临床中的作用,肿瘤的筛选肿瘤的早期诊断肿瘤治疗后的动态观察、随访肿瘤复发的检出疗效监测和预测,分子标志物在肿瘤诊治中的地位,尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但存在明显不足建立在影像学和病理学诊断基础之上难以发现肿瘤早期的微观变化不能精确反应肿瘤生物学特性同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素,肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.,分子标志物,Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005,肿瘤的个体化治疗,临床选择？生物标志物选择？,靶向治疗层次,器官靶向,针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效,细胞靶向,分子靶向,针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡,针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗,分化标志ER、PR增殖标志Ki67、MIBI、PCNA、 CMYC转移潜在性标志蛋白酶基因产物黏附因子及相关基因 integrins CD44及VEGF癌基因及抗癌基因癌基因（myc、H-ras、erbB）抗癌基因（p53、Rb、DCC）,细胞肿瘤标志物,分子标志物对临床的指导价值,预后因子预测因子疗效预测毒性预测耐药预测,高加索人群,亚裔人群,EGFR Mut+ NSCLC,EGFR wild-type NSCLC,10%,90%,30%,70%,Mitsudomi et al. Int J Clin Oncol 2006; Mok et al. NEJM 2009; Rosell et al. NEJM 2009,EGFR突变状态与NSCLC-影响临床治疗结果的人群差异,Erlotinib,Gefitinib,0,SLCG,CALGB30406,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,EURTAC(26 Jan 11),EURTAC(26 Jan 11),IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,OPTIMAL,NEJSG002,Platinum doubletchemotherapy,FIELT,Rosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010,100,20,Response rate (%),40,60,80,EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的缓解率,由于各组间入组病人种群不同，结果不能直接比较,EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的PFS,Erlotinib,Gefitinib,Median PFS (months),SLCG,CALGB30406,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,WJTOG3405: stage IIIB/IV pts (median PFS in overall population = 9.2 vs 6.3 mos),EURTAC(26 Jan 11),EURTAC(26 Jan 11),IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,OPTIMAL,NEJSG002,Platinum doubletchemotherapy,FIELT,1614121086420,特罗凯一线突变PFS约13.5月,吉非替尼一线突变PFS约9.5月,化疗一线突变PFS约5.5月,Rosell et al. ASCO 2011; De Greve et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009; Jnne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010,IPASS研究：,Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation (months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85),Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group,Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009,吉非替尼的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异；而EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显,TKI对含EGFR突变的NSCLC疗效显著,ASCO 2011 NSCLC治疗 PCO:“为了使NSCLC患者能接受到最好的治疗,EGFR突变的检测应该成为(治疗前)的常规,而TKIs应该成为EGFR 突变患者的首选药物。,卫生部原发性肺癌诊疗规范 (2011),IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。,原发性肺癌诊疗规范(2011年版).,外科手术标本(石蜡切片） 10um X2 切片活检标本（石蜡切片） 10um X4 切片穿刺标本（新鲜组织） 至少芝麻粒大小胸腹水标本 不少于10mL,用于EGFR突变检测的标本,EGFR突变类型与TKI治疗敏感性,Mok et al., 2008Kim et al., 2008Hirsch et al., 2006AZ In-House Data - Unpublished,EGFR突变状态与NSCLC,好的预后因子TKI的疗效预测因子,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,EGFR单克隆抗体的作用机制,CRYSTAL研究：k-Ras基因表达可评估人群,CRYSTAL研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比,CRYSTAL：研究k-Ras表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（OS）,OPUS 研究：k-Ras基因表达可评估人群,OPUS研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比,34,亚洲人群中的K-ras G13D MT疗效研究,M.Osako .et al.2011 ESMO Annual Meeting,poster3617,k-Ras基因与西妥昔单抗,野生型k-Ras基因是西妥昔单抗的疗效预测因子与其他突变患者相比，KRAS p.G13D MT患者从西妥昔单抗治疗中临床获益更大,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-54.,GIST中c-Kit和PDGFR突变,外显子 9 (11%),外显子 11 (67.5%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),c-Kit,PDGFR,外显子 12 (0.9%),外显子 14 (0.3%),细胞膜,细胞质,外显子 18 (6.3%),Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,90% 以上的GIST患者表现出了KIT或 PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期,采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA 受体酪氨酸激酶，从而有效治疗GIST,GIST在伊马替尼出现前临床结果,所有GIST5年生存率：28%-43%原发肿瘤完全切除术后5年生存率：54中位生存时间：66个月转移性疾病或复发性疾病中位生存时间：19个月,Rossi CR et al.Int J Cancer. 2003; 107:171-176.1.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;321:51.,B2222试验结果：采用伊马替尼治疗，总生存期57个月，延长3倍。客观缓解率68.1%，临床有效率84%。,基因型指导伊马替尼的治疗剂量,。,400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量检测突变有助于选择治疗剂量。,外显子11突变的患者每日400mg,外显子9突变的患者每日800mg,GIST: KIT和PDGFRA突变对总生存的预测,0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Days,Overall survival (%),KIT exon 11 (n=85),KIT exon 9 (n=23),No kinase mutation (n=9),Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率,剂量如何精确调整还不清楚,UGT1A1预测Irinotecan 毒性,目前对PGx 和粒细胞减少症关系的了解,Based on data from Innocenti et al (2004),中国人分布高,分子标志物的检测方法,蛋白表达免疫组化 (IHC)enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)基因表达assessed by microarray technology or reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)基因拷贝数fluorescent/chromogenic in-situ hybridisation (FISH/CISH)基因测序DNA sequencing (other methods possible for know